Obstructief slaapapneusyndroom (OSAS) is de meest voorkomende vorm van slaap-gestoorde ademhaling. Onbehandelde OSAS wordt geassocieerd met een toename van comorbiditeiten, sterfterisico, kosten voor de gezondheidszorg en verkeersongevallen (1). OSAS is echter vatbaar voor behandeling door verschillende benaderingen, met als gouden standaard de toepassing van continue positieve luchtwegdruk (CPAP), vooral wanneer OSA ernstig is en gepaard gaat met overmatige slaperigheid overdag (2).
CPAP-therapie is grotendeels doeltreffend gebleken in het verminderen van slaperigheid, bloeddrukwaarden en cardio-/cerebrovasculair risico, met name wanneer ermee wordt begonnen in een vroeg stadium van de ziekte vóór het optreden van complicaties (primaire preventie) en bij patiënten die het apparaat >4 uur per nacht gebruiken (3,4), terwijl de voordelen van de toepassing ervan in secundaire preventie meer controversieel zijn (5).
Ongeacht de werkzaamheid verdraagt een aantal patiënten CPAP-beademing echter niet, hetzij om psychologische redenen, hetzij als gevolg van verschillende methoden en behandelingsdoelen bij CPAP-titratie (6-8). Het optimaliseren van de therapietrouw aan CPAP-therapie bij patiënten met obstructieve slaapapneu (OSA) is dus een grote uitdaging voor slaapspecialisten. Er is gerapporteerd dat slechts de helft van de patiënten zich drie maanden na het begin van de therapie nog steeds aan de voorgeschreven CPAP-behandeling houdt (9).
Een bijzondere aandoening waarvan onlangs is beschreven dat ze wordt geassocieerd met slechte therapietrouw is het “complexe slaapapneusyndroom” (CompSAS). CompSAS wordt gekenmerkt door de ontwikkeling of het voortduren van centrale apneus of hypopneus tijdens de toepassing van CPAP bij patiënten met overwegend obstructieve apneus tijdens het eerste diagnostische slaaponderzoek. Bovendien werden opkomende centrale apneus ook gemeld na het gebruik van orale apparatuur, evenals na tracheostomie, maxillofaciale chirurgie en na chirurgische verlichting van nasale obstructie (10).
De prevalentie van CompSAS blijkt sterk te variëren tussen verschillende studies, variërend tussen 56% en 18%. De prevalentie van CompSAS in een klinische setting is echter niet zo gemakkelijk te bepalen, gezien de dynamische kenmerken van deze aandoening, met verbetering of verdwijning van dit adempatroon tijdens de slaap bij sommige patiënten, en het de novo verschijnen ervan bij andere. In het algemeen komt CompSAS vaker voor bij mannen, in de aanwezigheid van ernstiger OSAS, en bij patiënten met coronaire hartziekte of congestief hartfalen, ook al is het beschikbare bewijs over het voorkomen ervan niet erg consistent (11-13).
Patiënten die CompSAS ontwikkelen, vertonen geen significante verschillen in leeftijd, niveau van slaperigheid overdag (op basis van de Epworth-schaal), longfunctieparameters (d.w.z. geforceerd expiratoir volume in 1 s) of arteriële bloedgassen in vergelijking met patiënten die geen CompSAS ontwikkelen. Bovendien kan op basis van het diagnostisch slaaponderzoek niet worden voorspeld of iemand CompSAS zal ontwikkelen (14,15).
Enkele studies hebben aangetoond dat bij de meerderheid van de patiënten met CompSAS de CAI tijdens de follow-up significant daalt, met verbetering van de slaapefficiëntie, een afname van het ontwaken na de aanvang van de slaap, en een lager aantal arousals in vergelijking met de diagnostische nacht op baseline (16). CPAP lijkt echter bij sommige patiënten effectief te zijn, terwijl het bij andere patiënten ineffectief is; bij 4% van de OSAS-patiënten die tijdens de follow-up met CPAP worden behandeld, kan zich de novo CompSAS ontwikkelen (17). Er zijn zeer weinig gegevens beschikbaar over CPAP-trouw, maar er zijn suggesties dat CompSAS-patiënten mogelijk een lager effect van CPAP op de slaap en op de ademhalingsparameters hebben, meer dyspneu hebben, zich minder goed aan CPAP houden en vaker melden dat het masker ’s nachts spontaan wordt verwijderd (18).
Een recent werk van Liu et al. (19) onderzochten trajecten van treatment-emergent centrale slaap apneu (CSA) tijdens CPAP therapie, verkregen door de analyse van een CPAP-database van 133.006 patiënten uit de Amerikaanse telemonitoring apparaat gegevens-AirView, die CPAP gebruikt voor ¡Ý90 dagen en had ¡Ý1 dag met gebruik van ¡Ý1 h in week 1 en week 13. Na de analyse van de aan-/afwezigheid van spoedeisende CSA op baseline (week 1) en week 13, werden vier groepen als volgt gedefinieerd: OSA (gemiddelde CAI <5/h in week 1, <5/h in week 13); voorbijgaande CSA (CAI ¡Ý5/h in week 1, <5/h in week 13); persisterende CSA (CAI ¡Ý5/h in week 1, ¡Ý5/h in week 13); opkomende CSA (CAI <5/h in week 1, ¡Ý5/h in week 13). Patiënten met CSA tijdens CPAP-therapie waren ouder, hadden een hogere residuele AHI en CAI; patiënten met opkomende CSA hadden ook een significant hoger luchtlek tijdens CPAP in de eerste 90 dagen.
Compliance met CPAP, weergegeven door het gemiddelde aantal dagelijkse gebruiksuren in de eerste 90 dagen, was lager bij degenen die wel vs. die geen CSA ontwikkelden tijdens CPAP-therapie: gemiddeld gebruik was 5,97 h/d (95% CI, 5,96-5,98) bij degenen zonder CSA, 5,75 h/d (5,68-5,83) bij degenen met voorbijgaande CSA, 5,87 h/d (5,75-5,99) bij degenen met persisterende CSA, en 5,66 h/d (5,52-5,80) bij patiënten met beginnende CSA. Bovendien hadden patiënten met enige CSA tijdens CPAP significant meer kans om de therapie na 90 dagen te beëindigen in vergelijking met degenen die geen CSA ontwikkelden.
De geschatte waarschijnlijkheid van voortzetting van CPAP-therapie op dag 300 was 83% voor de OSA-groep, en 79%, 76% en 72% voor respectievelijk de voorbijgaande CSA-, persisterende CSA- en opkomende CSA-groepen. De auteurs verdienen lof voor deze resultaten die een grote steekproef van patiënten uit het echte leven omvatten, verder evaluatievensters van 1 week en herhaalde metingen op basis van telemonitoringgegevens bieden. Niettemin moeten enkele beperkingen van deze studie worden erkend. Met name informatie over baseline AHI en type slaaponderzoek uitgevoerd voor titratie (volledige nacht titratie vs. gesplitste nacht), antropometrische parameters, comorbiditeiten of wijzigingen in medicamenteuze behandeling die de gerapporteerde prevalentiecijfers van CSA kunnen hebben beïnvloed, is niet gerapporteerd. Bovendien was de populatie heterogeen in termen van behandeling, met inbegrip van zowel patiënten die Auto CPAP als vaste CPAP gebruiken; en de ventilatoire parameters tijdens de slaap zijn verkregen uit een ventilatoir ondersteuningsapparaat in plaats van uit een polysomnografisch onderzoek.
Maar hoe om te gaan met deze resultaten? Hoe moeten ze worden geïnterpreteerd in het perspectief van meer inspanningen die nodig zijn om de therapietrouw en de doeltreffendheid van CPAP-therapie te verhogen? Liu et al. hebben een epidemiologisch werk verricht dat meer vragen oproept dan antwoorden geeft. Een verklaring voor hun resultaten zou alleen kunnen worden afgeleid uit pathofysiologische redeneringen, een kwestie die echter in toekomstige studies wellicht specifiek moet worden aangepakt. De pathogenese van CompSAS is immers niet volledig opgehelderd en houdt waarschijnlijk verband met een complexe combinatie van reflexmechanismen (figuur 1). In het bijzonder kan worden verondersteld dat (mal)adaptieve reacties op chronische intermitterende obstructie van de bovenste luchtwegen tijdens de slaap (inclusief, maar niet beperkt tot, de ontwikkeling van diastolisch hartfalen, vochtoverbelasting en chemoreflex desensitisatie) kunnen predisponeren tot instabiliteit van de ventilatoire controle (20). Het is echter mogelijk dat een dergelijke instabiliteit van de ventilatoire controle pas duidelijk wordt wanneer obstructieve gebeurtenissen door CPAP worden gecorrigeerd, aangezien obstructie van de bovenste luchtwegen een sterkere prikkel kan vormen om de ventilatie in stand te houden, waardoor de instabiliteit van deze controlemechanismen “paradoxaal genoeg” wordt overstemd.
Presumptieve pathofysiologische mechanismen die ten grondslag liggen aan complexe slaapapneu’s. Zwarte vakken: cascade van secundaire gebeurtenissen bij obstructieve slaapapneu’s, die snel in het verloop van deze ziekte optreden en chemoreflexactivering bevorderen met een verschuiving naar links en een steiler worden van de ventilatoire reacties op chemische stimuli. Donkergrijze vakken: cascade van gebeurtenissen secundair aan obstructieve slaapapneu’s, die later in het beloop van de ziekte optreden (maladaptief), uiteindelijk bevorderd door comorbiditeiten (b.v. hartfalen met vochtretentie en toename van de hartvullingsdruk; obesitas of obstructieve longaandoeningen met mechanische beperkingen) en die instabiliteit van de ventilatoire controle en centrale slaapapneu’s bevorderen (lichtgrijze vakken). Witte vakken: cascade van gebeurtenissen secundair aan initiatie van nachtelijke beademing, uiteindelijk het bevorderen van ventilatoire controle instabiliteit. Ononderbroken lijnen geven positieve interacties (+); stippellijnen geven remmende (-) interacties. CO2, kooldioxide; O2, zuurstof; LV, linker ventrikel; NIV, niet-invasieve beademing; SNS, sympathisch zenuwstelsel.
Een soortgelijk scenario is onlangs beschreven voor de controle van de ventilatie tijdens inspanning bij patiënten met post-capillaire pulmonale hypertensie ten gevolge van linker hartziekte, een aandoening die normaliter wordt gekenmerkt door een hoge prevalentie van oscillatoire ademhaling tijdens de inspanning. In deze context wordt de superpositie van een pre-capillaire component van pulmonale hypertensie (zoals gedefinieerd door een combinatie van verhoogde pulmonale vasculaire weerstand en pulmonale vasculaire drukgradiënten) geassocieerd met rechter hartkamer rek en steilere ventilatoire reacties op inspanning. Dit laatste lijkt de instabiliteit van de ventilatoire controle te overrulen en wordt aldus geassocieerd met een minder dan verwachte oscillatoire ademhaling tijdens de inspanning (21).
Meer in detail zouden verschillende reflexmechanismen een rol kunnen spelen bij het verklaren van de instabiliteit van de ademhalingsregulatie die tot CompSAS leidt, wanneer de luchtwegobstructie door een specifieke OSA-behandeling wordt verlicht, afhankelijk van de kenmerken van de individuele patiënt, namelijk:
-
ϖ Verhoogde kooldioxide(CO2)-uitscheiding tijdens CPAP-toepassing (of een andere OSA-behandeling), waardoor de arteriële kooldioxide-partiële druk (PaCO2) tot onder de apneuspiegel daalt. Men mag niet vergeten dat de apneodrempel bij langdurige OSA naar rechts kan worden verschoven, hetzij door de ontwikkeling van metabolische alkalose ter compensatie van CO2-retentie tijdens de slaap, hetzij door gelijktijdige mechanische of fysiologische beperkingen die leiden tot onderdanige hypercapnie (bijv, in het geval van comorbiditeiten zoals obesitas of obstructieve longaandoeningen) (20).
-
ϖ De aanwezigheid van een onderliggende linkerventrikel-diastolische disfunctie (hartfalen met behouden ejectiefractie), die op zichzelf CSA kan bevorderen als gevolg van verhoogde linkeratriumdruk en relatieve overbelasting van het volume (20,22), en waarvan de diagnose niet eenduidig is, vooral niet in de vroegste stadia (23).
-
ϖ Ontlasting van het rechterhart door CPAP met verminderde rek van de mechanoreceptoren (21) die anders hyperventilatie zouden bevorderen waardoor de instabiliteit van de ventilatoire controle zou worden overstemd.
-
ϖ Over-titratie van CPAP met activering van rekreceptoren in de longen. Wanneer deze receptoren worden geactiveerd als gevolg van een overmatige expansie van de longen, zenden zij langs de vagale zenuwvezels signalen naar het ademhalingscentrum, waardoor de centrale motorische output wordt geremd. Dit zal dus resulteren in een onderbreking van de inspiratie. Dit mechanisme beschermt de longen tegen overexpansie, en wordt de Hering-Breuer reflex genoemd (16). Bovendien kan bij sommige patiënten (bijvoorbeeld patiënten die meer afhankelijk zijn van de voorspanning of patiënten met een lage ventriculaire vullingsdruk) CPAP-over-titratie leiden tot een daling van de cardiale output, wat de instabiliteit van de ventilatoire controle verder kan bevorderen door de verlenging van de cirkeltijd.
-
ϖ Verslechtering van de slaapkwaliteit door CPAP bij sommige patiënten. De frequente wisselingen van slaap naar waken en van waken naar slapen leiden tot instabiliteit in het ventilatoire regelsysteem. Dit leidt tot oscillaties in de PaCO2-waarden die kunnen leiden tot een daling van de PaCO2 tot onder de apneuspiegel, met inherente centrale apneus als gevolg. Het blijft onduidelijk in welke mate slaapstoornissen de oorzaak of het gevolg zijn van CompSAS (24). Er werd geopperd dat een verhoogde nasale weerstand verband zou kunnen houden met frequente opwellingen, die vermoedelijk zouden kunnen bijdragen tot een toename van centrale apneus (25).
-
ϖ Al deze pathofysiologische kwesties kunnen klinisch van belang zijn, aangezien ze mogelijk van invloed kunnen zijn op de aanpak van de behandeling, waarbij men in gedachten moet houden dat patiënten die CSA ontwikkelen na behandeling van OSAS een slechtere prognose lijken te hebben in vergelijking met patiënten die alleen aan OSAS lijden, eventueel ook vanwege de lage CPAP-conformiteit.
Hoewel we nog steeds geen antwoord kunnen geven op de vraag of CSA na het begin van CPAP een nieuw patroon is in plaats van een reeds bestaand gemaskeerd verschijnsel, kunnen we de hypothese stellen dat beide mogelijkheden waar kunnen zijn, afhankelijk van de individuele kenmerken van de patiënt. Alleen een nauwkeurigere fenotypering van patiënten zal ons in deze controversiële setting waarschijnlijk duidelijkere antwoorden geven, en ons helpen de meest geschikte behandeling voor een bepaalde patiënt te bepalen.