Een interview met David Margolis, MD
U kunt dit video >interview ook bekijken in ons Online Learning Center
Het volgende transcript is een bewerking van een interview met dr. David Margolis, hoogleraar kindergeneeskunde aan het Medical College of Wisconsin en directeur van het bloed- en beenmergtransplantatieprogramma van het Children’s Hospital of Wisconsin in Milwaukee. U kunt het video interview ook bekijken in ons Online Learning Center.
INTERVIEWER: Is er een andere aanpak voor de diagnose en behandeling van beenmergfalen bij kinderen dan bij volwassenen?
DR. Kinderen en volwassenen zijn verschillend. Ik denk dat men er bij kinderen en volwassenen zeker van moet zijn dat de diagnose juist is. Dus wil je er zeker van zijn dat er beenmergfalen zijn, en dat doe je met een beenmergaspiraat en beenmergbiopsie. Dan wil je er zeker van zijn dat ze geen erfelijk beenmergfalen syndroom hebben – een programmeringsdefect waardoor je beenmerg faalt. En dat moet onderscheiden of gescheiden worden van een verworven beenmergfalen syndroom. Dus hoe jonger je bent, hoe belangrijker het is om na te denken over een erfelijk beenmergfalen-syndroom. Maar we hebben de laatste 5 tot 10 jaar echt geleerd dat zelfs volwassenen een erfelijk beenmergfalen syndroom kunnen hebben als hun reden voor beenmergfalen, dus moet aan beide gedacht worden.
INTERVIEWER: Hoe besluit een ouder waar hij voor behandeling naar toe gaat? Nou, ik denk dat het heel belangrijk is om je opties te bekijken. Ik denk dat het kiezen van een kinderhematoloog/oncoloog waarschijnlijk de eerste stap is. Kinderen zijn niet zomaar kleine volwassenen, dus ik denk dat het belangrijk is om iemand te hebben die getraind is in kinderhematologie en oncologie. Dan is het belangrijk dat je een goede relatie hebt met je arts en dat je arts hopelijk ervaring heeft met deze specifieke ziekte. Ik denk dat het echt belangrijk is voor ouders van kinderen met aplastische anemie om te beseffen dat dit geen kanker is en dat aplastische anemie anders behandeld moet worden dan een kind met leukemie. Aplastische anemie is zeldzamer dan leukemie, en dus is het altijd nuttig om met je arts samen te werken en ervoor te zorgen dat je arts ervaring heeft met deze ziekte.
INTERVIEWER: Hoe beslist een arts of een kind een goede kandidaat is voor een stamceltransplantatie?
DR. We noemen het een beenmergtransplantatie, bij gebrek aan een beter woord. Je kunt je bloedstamcellen krijgen uit beenmerg, navelstrengbloed of perifeer bloed, en er zijn risico’s en voordelen aan elk van deze benaderingen. Ik denk dat de eerste beslissing, en die moet heel snel worden genomen, is of het kind een HLA-match broer of zus heeft. Dat is iets wat heel snel moet worden gecontroleerd en hopelijk krijg je heel snel resultaten. Want als een kind gediagnosticeerd is met ernstige aplastische anemie en het heeft een broer of zus die een match is, dan denk ik dat de gegevens suggereren dat het in het belang van het kind is om meteen over te gaan tot een beenmergtransplantatie. Dus dat is beslissing nummer 1 – heeft mijn kind een gematchte broer of zus? Als de patiënt geen gematchte broer of zus heeft, dan is onze aanbeveling in het algemeen om over te gaan tot immuunsuppressietherapie met ATG en cyclosporine. Wanneer een beenmergtransplantatie moet worden uitgevoerd na immuunsuppressietherapie is sterk afhankelijk van de risico’s, de voordelen en de reactie op immuunsuppressie. Dus wat ik een ouder zou aanraden is om uit te zoeken wat de weefseltypering van hun kind is, hoe hun zoektocht naar een onverwante donor eruit ziet en of we een onverwante donor in de bullpen kunnen krijgen. Dan, na een paar maanden, besluit je of je kind reageert op immuunsuppressie of niet. Dan ga je om de tafel zitten met een transplantatiearts die ervaring heeft met alternatieve donortransplantaties voor aplastische anemie en neem je van geval tot geval een beslissing over de risico’s en voordelen: Hoe verloopt het proces om een beenmergtransplantatie te krijgen?
DR. Ik zie de transplantatie als vier fasen. De eerste fase is ervoor zorgen dat u kandidaat bent voor een beenmergtransplantatie. Zijn je organen gezond? Is je lever gezond? Zijn je nieren gezond? Zijn je longen gezond? Is uw hart gezond? De volgende fase noemen we de conditioneringsfase, en dat is de immuun onderdrukkende chemotherapie, immuun onderdrukkende therapie, en misschien bestralingstherapie, om je lichaam klaar te maken om het nieuwe immuunsysteem te accepteren. Het derde deel is de transplantatie zelf. Erg saai, erg anti-climactisch. Het is gewoon een infuus met bloedprogenitorcellen via je infuus, dat erin slaagt in het beenmerg te komen. En het laatste deel van het proces is wat ik graag “deal with it” noem, en dat zijn de bijwerkingen die samengaan met alles wat we net hebben gedaan in de conditioneringsfase en de beenmerginfuusfase. Dat zijn bijwerkingen, sommige zijn er maar voor een week of twee, andere zullen er je hele leven zijn, dus dat is het proces in een notendop.
INTERVIEWER: Wat zijn enkele van die bijwerkingen, zowel op korte als op lange termijn van een beenmergtransplantatie?
DR. MARGOLIS: De bijwerkingen op korte termijn van de beenmergtransplantatie zijn grotendeels de bijwerkingen op korte termijn van de chemotherapie die u hebt gekregen. Hoe meer chemotherapie we moeten gebruiken, hoe meer de bijwerkingen zijn. Infectie, infectie, infectie. We maken ons de meeste zorgen over infecties. Infecties met bacteriën, infecties met virussen, infecties met schimmels. Bloedingen zijn een risico. En dan, gewoon toxiciteit van de chemotherapie. Doen we het hart pijn? Doen we de longen pijn? Doen we de nieren pijn? Zodra het nieuwe beenmerg begint te groeien, maken we ons zorgen over de graft-versus-host ziekte, en dat is de immuun reactie die optreedt tussen de donor immuuncellen en het nieuwe huis. Soms, als je een echt goed gematchte donor hebt, merk je er niets van. Maar soms, zelfs als je een goed gematchte donor hebt met de dingen waar we op kunnen testen, zegt de nieuwe donor, “Ik ben niet meer in Kansas” en valt aan. Dat noemen we graft-versus-host ziekte. Dat kan heel mild zijn, met een beetje huiduitslag, tot heel ernstig, met een huid die eruit ziet alsof je brandwonden hebt en heel erge, krampende diarree, en heel erge leverproblemen.
Verderop maken we ons zorgen over late bijwerkingen van de beenmergtransplantatie. Late bijwerkingen zijn die welke we meestal een jaar of 2 of 3 jaar na de transplantatie zien. Dat hangt echt af van hoe de transplantatie werd gedaan. Hoe minder medicijnen of vergiften we voor de transplantatie hoeven te gebruiken, hoe minder late bijwerkingen er zullen zijn. Dat zijn de dingen die u met uw arts moet bespreken: Wat is de kans op steriliteit? Wat is de kans op nierproblemen, leverproblemen, hartproblemen, en longproblemen? Elke behandeling heeft zijn eigen verwachte bijwerkingen: Naast de beenmergtransplantatie, wat zijn de andere opties voor de behandeling van aplastische anemie?
DR. Immuunsuppressie is de gouden standaard, en men kan immuunsuppressie krijgen met ATG, cyclosporine, en prednison. Wat ik mensen altijd aanraad te bekijken is de NHLBI website. Doe een snelle Google-zoekopdracht op NHLBI en aplastische anemie, je zult hun website vinden, en je kunt zien wat er wordt getest in vergelijking daarmee. Er zijn andere immuun onderdrukkers die zijn gebruikt. Johns Hopkins heeft cyclofosfamide gebruikt, ook bekend als Cytoxan, als een immuunsuppressivum, dus dat zijn verschillende opties die men heeft voor aplastische anemie.
Wat is het proces om behandeld te worden met ATG en cyclosporine?
DR. In het algemeen komt ATG ofwel van een paard of een konijn, en heeft daarom bijwerkingen van het inbrengen van een proteïne van de ene soort in een andere. Dus, als men ATG krijgt, maakt men zich zorgen over allergieën. Men maakt zich zorgen over ademhalingsmoeilijkheden, uitslag, en koorts. Wij doen dus ATG in het algemeen in het ziekenhuis, althans in ons instituut, en afhankelijk van welk regime je gebruikt, is het 4, 5 of 10 dagen. De gouden standaard is 4 dagen. Daarna, krijg je prednison voor ongeveer 2 weken. We gebruiken de prednison echt om de bijwerkingen van de ATG te minimaliseren. Dan krijgt de patient cyclosporine voor 6 maanden, 12 maanden, een jaar. We gebruiken cyclosporine als de ruggengraat van een lange immuunsuppressieregime. De patiënt neemt cyclosporine meestal twee keer per dag. Als ze de cyclosporine niet verdragen, gebruiken we misschien Prograf, een soortgelijk immuunonderdrukkend medicijn. We houden mensen in de gaten voor de bijwerkingen van die medicijnen.
Hoe beslissen artsen wanneer het tijd is voor een tweede ronde van ATG?
DR. Dat is een uitstekende vraag. Ik denk echt dat dat uiteindelijk een individuele beslissing is, gebaseerd op de patiënt, hoe oud de patiënt is, hoe zijn eerste kuur is verlopen, en wat de andere opties zijn. Hebben ze een goed passende onverwante donor? Hebben ze geen goed gematchte onverwante donor? Hoe ging het met hun eerste ronde van immuunsuppressie? Dus dat zijn de kwesties die op tafel moeten komen. Wanneer we een beenmergtransplantatie doen, hoe sneller we een beenmergtransplantatie doen na de diagnose, hoe beter de resultaten, en dat moet worden afgewogen tegen de bijwerkingen van de transplantatie. Dus als iemand een tweede kuur immuunsuppressie doet, is de vraag hoe goed iemand zal reageren ten opzichte van wat de andere opties zijn. Ik zie dat altijd als een zeer geïndividualiseerde beslissing die een arts, de patiënt en de ouders moeten nemen en echt tijd moeten besteden aan het nadenken over verschillende scenario’s en wat de doelen zijn en wat de zorgen zijn.
INTERVIEWER: Zijn er lange termijn effecten van behandeling met ATG en cyclosporine? ATG, cyclosporine en prednison worden over het algemeen goed verdragen met waarschijnlijk minder late bijwerkingen vergeleken met misschien een transplantatie. Dat gezegd hebbende, cyclosporine tast de nieren aan en men moet echt de nierfunctie over een lange periode in de gaten houden. Dat is waarschijnlijk het grootste waar ik me zorgen over maak. We maken ons zorgen over een terugval, dat de aplastische anemie terug kan komen. We maken ons ook zorgen dat het beenmerg kan overschakelen en in plaats van aplastische anemie, evolueert naar wat we klonale evolutie noemen, met monosomie-7 MDS, of iets als PNH.
INTERVIEWER: Als bij een kind zowel aplastische anemie als PNH wordt vastgesteld, welke ziekte behandelt u dan?
DR. Het hangt er echt van af wat de kenmerken van de aandoening zijn. De aplastische anemie en PNH passen als het ware in een Venn diagram en de meeste kinderen met aplastische anemie zullen een zeer klein percentage PNH type cellen hebben, en wat ze werkelijk hebben is aplastische anemie, en ik zou ze behandelen als aplastische anemie. Er zijn andere mensen die zich presenteren met een zeer gering beenmergfalen, maar zeer veel van de symptomen van PNH, de hemolyse, de niet aflatende hoge LDH, de bloedarmoede; die mensen zou ik behandelen als PNH en echt individualiseren van de therapie op basis van wat we denken dat de natuurlijke geschiedenis is meer te wijten aan.
INTERVIEWER: Hoe beslissen ouders wanneer een kind goed genoeg is om deel te nemen aan normale kinderactiviteiten zoals school, sport, kinderopvang, etc.?
DR. We proberen onze patiënten aan te moedigen om naar school te gaan. Ik denk dat elk gezin zijn eigen kijk op risico’s en voordelen heeft. Het grootste probleem met school is dat scholen broedplaatsen zijn voor virussen, en zoals we allemaal weten, kunnen virussen het beenmerg vertragen. Dus als we beenmerg proberen te herstellen en er lopen virussen door de school, dan schrikt dat mensen af, dus proberen we dat te voorkomen. Andere normale activiteiten, fietsen – weet wat je aantal bloedplaatjes is en draag een helm. Rijden op een paard – je hebt een wat hoger aantal bloedplaatjes nodig. Voetbal spelen, dat zijn allemaal individuele beslissingen die de dokter, het kind en de familie moeten nemen. Ik denk dat hoe hoger het aantal bloedplaatjes is, des te normaler iemands activiteiten kunnen zijn. Ons doel is om een zo klein mogelijke luchtbel te creëren, maar we erkennen dat veel families die luchtbel graag willen en dus werken we samen met de familie om te doen wat het beste is voor het kind.
INTERVIEWER: Welke speciale voorzorgsmaatregelen moeten worden genomen bij het laten vaccineren van een kind?
DR. Bij vaccins en aplastische anemie moet je weten of je te maken hebt met een gedood vaccin of een levend vaccin. De vaccins die gedood zijn, zijn waarschijnlijk zeer ongevaarlijk voor een kind met aplastische anemie. Als ze immuunsuppressie hebben, kan het vaccin niet de gewenste reactie teweegbrengen. Als we de griep als het beste voorbeeld nemen, zou ik kinderen met aplastische anemie aanmoedigen om een griepvaccin te krijgen. Ik denk niet dat het hen kwaad zal doen, en als ze er een immuunrespons op hebben, zal het helpen voorkomen dat ze griep krijgen. Vaccins met levende virussen zijn een beetje lastiger – het waterpokkenvaccin, het mazelenvaccin – en dan zou ik met je arts overleggen hoeveel immuunsuppressie je hebt en proberen die beslissing te nemen.
INTERVIEWER: Is het goed voor een kind met aplastische anemie om te gaan zwemmen, vooral in een meer? Dat is een goede vraag. Individuele risico’s en voordelen. Sommige gezinnen laten hun kinderen in een meer zwemmen, anderen niet. Voor mij is het, wat is het aantal neutrofielen? Als het aantal neutrofielen normaal is, zou ik het kind waarschijnlijk wel in het meer laten zwemmen. Ik denk dat er een hoop geestelijke gezondheid bij komt kijken. Sommige ouders denken misschien dat ik gek ben, maar je wilt je nadien douchen. Ik denk dat hoe lager het aantal neutrofielen is, hoe banger ik ben om besmet te raken met een vreemd virus. Dus nogmaals, het klinkt als een gemeenschappelijk thema hier, praat met je dokter. Er is waarschijnlijk geen goed of fout antwoord. Vertel je dokter wat je zorgen zijn en laten we kijken naar het aantal neutrofielen en proberen een beslissing te nemen: Hoe beslissen ouders wanneer hun kind naar de eerste hulp moet of naar een dokter moet? De eerste vraag is, hoe hoog is het bloedbeeld? Hoe lager het aantal bloedlichaampjes, hoe sneller je naar de eerste hulp moet. Als het aantal neutrofielen onder de 500 is, is mijn sterke aanbeveling om meteen naar de eerste hulp te gaan als je koorts hebt. Hoe hoger het aantal neutrofielen, hoe minder zorgen we ons maken, en het kan een telefoontje naar de kliniek zijn. Ik denk dat u en uw behandelend arts echt een plan moeten maken voor wanneer u belt. Met trauma, hangt het af van het aantal bloedplaatjes. Ik heb kinderen ziek zien worden van een klein trauma met een bloedplaatjes aantal van 20 of 30. Dus het is een van die dingen waar je een plan voor moet maken met je dokter. Maar bij elk trauma dat leidt tot bewustzijnsverlies, moet je natuurlijk naar de eerste hulp als je aantal bloedplaatjes laag is: Kan aplastische anemie of de behandeling ervan van invloed zijn op de mogelijkheid van een kind om in de toekomst kinderen te krijgen?
DR. MARGOLIS: Er zijn mij geen gegevens bekend dat aplastische anemie op zichzelf onvruchtbaarheid kan veroorzaken. Maar de behandeling van aplastische anemie kan wel onvruchtbaarheid veroorzaken. Ik ken geen gegevens die erop wijzen dat een ATG-behandeling op zichzelf onvruchtbaarheid kan veroorzaken, evenmin als cyclosporine. Een beenmergtransplantatie kan echter, afhankelijk van de intensiteit van de gebruikte medicatie, onvruchtbaarheid veroorzaken. Het goede nieuws is dat er uitstekende gegevens uit Seattle zijn dat Cytoxan en ATG samen met een transplantatie van een broer of zus de vruchtbaarheid in stand houden, wat betekent dat mannen kinderen hebben verwekt en vrouwen kinderen hebben gebaard die gezond zijn na dat soort therapie. Bij de oudere, intensievere transplantaties voor aplastische anemie waarbij een onverwante donor werd gebruikt, veroorzaakten deze transplantatieregimes onvruchtbaarheid. Met de nieuwere benaderingen van transplantatie voor aplastische anemie, denken wij niet dat die behandelingsplannen onvruchtbaarheid zullen veroorzaken. Maar we gebruiken ze eerlijk gezegd pas 5 tot misschien 10 jaar, dus de echte gegevens beginnen nu pas te rijpen. Als ik daar altijd met families over praat, denken we graag dat deze doses van zeer lage doses bestraling en lage doses chemotherapie niet geassocieerd zullen worden met onvruchtbaarheid, maar de jury is er nog niet uit omdat we ze gewoon nog niet 10, 20, 30 jaar toepassen.
INTERVIEWER: Is aplastische anemie erfelijk? Aplastische anemie kan erfelijk zijn als het een erfelijk beenmergfalen-syndroom is. Dus ik denk, nogmaals, dat het onderscheid tussen verworven aplastische anemie en een erfelijk beenmergfalen syndroom taak nummer één is aan het begin van de diagnose. Als het verworven aplastische anemie is, zien we dat niet graag als erfelijk; er kan een genetische predispositie zijn voor het hebben van een auto-immuunziekte, zoals er is met veel andere auto-immuunziekten. Het is niet ongebruikelijk om in de familie van een kind met aplastische anemie lupus, schildklieraandoeningen of artritis te vinden. Er kan een genetische aanleg zijn voor het ontwikkelen van een auto-immuunziekte zoals aplastische anemie, maar dat is geen “erfelijke” genetische afwijking waarbij we op dit moment het gen kunnen vinden.
INTERVIEWER: Is er levenslange opvolging of controle nodig voor een kind met aplastische anemie?
DR. Dat hangt ervan af. Het hangt er vanaf hoe ze reageren. Ik denk dat de gele polsband of de rode en witte polsbandjes een herinnering zijn dat men een ziekte heeft gehad. De meeste van onze patiënten die, bij gebrek aan een beter woord, genezen zijn van hun ziekte, hoeven waarschijnlijk niet van dag tot dag in de gaten gehouden te worden. Maar als ze naar de dokter gaan voor hun jaarlijks lichamelijk onderzoek, denk ik dat het belangrijk is om die geschiedenis naar voren te brengen en te controleren op bijwerkingen van de behandeling, of die behandeling nu een beenmergtransplantatie was of ATG en cyclosporine.