Relationship between Aortic Arch Calcification, Detected by Chest X-Ray, and Renal Resistive Index in Patients with Hypertension

Abstract

Objective: Aortaboogverkalking (AAC) is een surrogaatmarker voor arteriële stijfheid en hypertensie-gerelateerde vasculaire schade. Renale resistieve index (RRI), een renale Doppler ultrasonografische parameter, wordt gebruikt om de renale hemodynamica te beoordelen. In deze studie wilden we de relatie tussen RRI en AAC bij patiënten met hypertensie evalueren. Methoden: Patiënten met hypertensie ondergingen een röntgenfoto van de borst en re nal Doppler ultrasonografie. Zij werden verdeeld in twee groepen volgens RRI (groep 1: RRI ≥0.70; groep 2: RRI < 0.70). Twee examinatoren, geblindeerd voor de bevindingen van de RRI, beoordeelden de AAC bij deze patiënten. De kappa-waarde werd vastgesteld op 0,781 en een p-waarde < 0,001 werd als significant beschouwd. Resultaten: De studie omvatte 289 hypertensieve patiënten (gemiddelde leeftijd 63,87 ± 11,38 jaar). Bij 53,6% (n = 155) van de proefpersonen werd een RRI ≥0,70 vastgesteld. Patiënten met een RRI ≥70 waren ouder en hadden meer prevalente AAC en linker ventrikel hypertrofie. Een meervoudige lineaire regressie analyse werd uitgevoerd om te testen of de aanwezigheid van AAC de RRI significant voorspelde. De resultaten van de regressieanalyse gaven aan dat de aanwezigheid van AAC de RRI significant voorspelde (β = 0,053; p < 0,001). Conclusies: Er werd een sterke en onafhankelijke relatie gevonden tussen AAC op röntgenfoto’s van de borst en RRI bij patiënten met hypertensie.

© 2018 The Author(s) Published by S. Karger AG, Basel

Significance of the Study

Inleiding

Hypertensie is een van de meest voorkomende cardiovasculaire risicofactoren. De diagnose en behandeling van hypertensie-gerelateerde schade aan de eindorganen in combinatie met regulering van de bloeddruk kan helpen de cardiovasculaire mortaliteit te verminderen. Terwijl de nieren de bloeddruk reguleren, worden zij ook aangetast door elke stoornis in de regulatie van de bloeddruk. Hypertensieve nefropathie wordt veroorzaakt door een progressief verlies van nefronen als gevolg van een gestoorde bloeddrukregulatie. Hypertensieve nefropathie verhoogt de cardiovasculaire mortaliteit, wat de bloeddrukregulatie nog verder belemmert. In de klinische praktijk is de renale resistieve index (RRI) een van de meest accurate indicatoren van hypertensieve nefropathie, zoals gedetecteerd door de glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) en microalbuminurie . RRI is een berekening die wordt gebruikt voor de evaluatie van diverse klinische omstandigheden, zoals chronische afstoting van een allogeen niertransplantaat, opsporing en behandeling van stenose van de nierslagader, progressie van chronische nierziekte, en acute en chronische obstructieve nierziekte, en die tegelijkertijd ook veranderingen in de intrarenale perfusie weergeeft. De RRI weerspiegelt de intrarenale perfusie en is een belangrijke indicator van systemische hemodynamische veranderingen. Daarom heeft het een prognostische waarde bij patiënten met hypertensie. Voorspellers van een verhoogde RRI zijn nodig bij hypertensieve patiënten om de mate van nierinsufficiëntie te achterhalen.

Aortaboogverkalking (AAC) wordt veroorzaakt door de progressie van endotheelschade, evenals ontsteking en verkalking in de aortaboog als gevolg van hoge bloeddruk . Net als RRI is AAC een belangrijke indicator van verhoogde bloeddrukbelasting en verhoogde arteriële stijfheid. AAC kan gemakkelijk worden opgespoord tijdens een routine radiografie van de borstkas, wat een eenvoudig, goedkoop en algemeen beschikbaar instrument is. Momenteel zijn er geen rapporten beschikbaar over het gebruik van AAC voor de voorspelling van RRI. De huidige studie was daarom ontworpen om de relatie tussen AAC en RRI te onderzoeken.

Methoden

Patiënten met hypertensie die zich tussen januari 2016 en januari 2017 meldden bij het Karabük University Hospital ondergingen een standaard röntgenfoto van de borst en renale Doppler-echografie. Twee andere artsen, die niet op de hoogte werden gebracht van de resultaten van RRI, evalueerden AAC met behulp van röntgenfoto’s van de borst. De patiënten werden verdeeld in twee groepen op basis van RRI. Groep 1 bestond uit patiënten met een RRI ≥ 0,70 en groep 2 uit patiënten met een RRI < 0,70. Patiënten met een voorgeschiedenis van hartchirurgie, matige tot ernstige hartklepaandoeningen, atriumfibrilleren, nierslagaderstenose, nefrostomie, maligniteit, acute/chronische infectie- en ontstekingsziekten en zwangere patiënten werden uitgesloten van het onderzoek. De volgende formule werd gebruikt voor het berekenen van de steekproefgrootte:

waar Z = standaardnormale variabele bij 5% type 1 fout (p < 0,05; 1.96 werd gebruikt in de formule), p = verwachte proportie in een populatie op basis van eerdere studies of pilotstudies, en d = absolute fout of precisie (moet door de onderzoeker worden bepaald).

Volgens de studie van Berni et al. bleek de proportie patiënten met een RRI ≥0,70 ongeveer 25% te zijn. <De precisie/absolute fout werd op 5% gehouden en de type 1 fout op 5%. Bij toepassing van deze waarden in de bovenstaande formule:

Alle patiënten werden onderzocht op cardiovasculaire risicofactoren. Patiënten die eerder orale antidiabetica en/of insulinetherapie hadden gekregen of bij wie de nuchtere bloedglucose ten minste tweemaal ≥126 mg/dL was, werden als diabetici beschouwd. Patiënten die eerder een antihypertensieve behandeling hadden gekregen of bij wie de bloeddruk bij ten minste twee gelegenheden ≥130/80 mm Hg was, werden als hypertensief aangemerkt. De polsdruk werd berekend als het verschil tussen de piek systolische en diastolische bloeddruk. Patiënten met een totaal cholesterolgehalte > 200 mg/dL of een lipoproteïnegehalte met lage dichtheid > 100 mg/dL of patiënten die in het verleden lipidenverlagende medicatie hadden gekregen, werden als hyperlipidemisch aangemerkt. Chronische nierziekte (CKD) werd gedefinieerd als ofwel nierschade of een verminderde GFR van < 60 mL/min/1,73 m2 gedurende ten minste 3 maanden.

Albuminurie als een marker van nierschade werd gedefinieerd als een uitscheidingssnelheid van urine-albumine ≥30 mg/24 h . We berekenden de geschatte GFR met behulp van de Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration-vergelijking . Actieve rokers of degenen die gestopt waren met roken binnen de laatste 1 maand werden beschouwd als rokers. De body mass index werd berekend door het gewicht (kg) te delen door het kwadraat van de lengte (m2). De lichaamsoppervlakte werd berekend als de vierkantswortel uit het product van het gewicht (kg) en de lengte (cm) gedeeld door 3.600 . Alle patiënten ondergingen een 12-lead elektrocardiografie en transthoracale echocardiografie. De RRI werd gemeten met behulp van renale Doppler ultrasonografie door een radioloog die geblindeerd was voor patiëntinformatie. Routine biochemische tests werden uitgevoerd bij de patiënten na 12 uur vasten.

Evaluatie van AAC

Een standaard (posterior-anterior) radiografie van de borst (40 × 40 cm; Curix HT 1.000G Plus, Agfa, Mortsel, België) werd gemaakt terwijl de patiënten rechtop stonden (Thoramat, Siemens, Erlangen, Duitsland). De focus-patiënt afstand werd ingesteld op 150 cm. Er werd gebruik gemaakt van een geautomatiseerde belichtingsregeling met een vaste buisspanning van 117 kV. AAC werd als volgt gegradeerd: graad 0, geen zichtbare verkalking; graad I, kleine vlekken van verkalking of dunne verkalking op de aortaknobbel; graad II, één of meer gebieden van verdikte verkalking; en graad III, cirkelvormige verkalking op de aortaknobbel (Fig. 1). Twee onderzoekers, die geblindeerd waren voor de bevindingen van RRI, beoordeelden AAC op de thoraxradiografie. Honderd röntgenfoto’s van de borst, willekeurig geselecteerd voor de beoordeling van AAC, werden onafhankelijk beoordeeld door twee cardiologen om de betrouwbaarheid van de diagnose AAC te beoordelen. De kappa waarde werd vastgesteld op 0,781 en p op < 0,001.

Meting van RRI

Alle onderzoeken werden uitgevoerd door één radioloog met gebruikmaking van hetzelfde apparaat (50-Hz wandfilter en 2- tot 5-MHz convexe transducer) (Toshiba, Nemio 35 , Japan Care Co, Ltd., Japan) na 6 uur vasten en 20 minuten rust. Kleurendoppler ultrasonografie werd gebruikt om de RRI waarden in de intrarenale segmentale slagaders te meten. Tijdens het onderzoek werden spectra verkregen vanaf het niveau van de arcuate (corticomedullary junction) of interlobar arteriën (grenzend aan de medullaire piramides) met behulp van een 2- tot 4-mm Doppler venster. Alle metingen werden uitgevoerd met Doppler die onder een hoek van 30 en 60° ten opzichte van het vaatlumen werd gehouden. Golfvormen werden verkregen met de laagste pulsherhalingsfrequentie die geen artefacten zou genereren. Er werd gebruik gemaakt van de laagste filter- en hoogste versterkingsregeling die geen achtergrondruis genereert. Bij de proefpersonen van de huidige studie werden de RRI-waarden voor het gefuseerde deel bepaald met beide nieren in de middellijn. Drie RRI-waarden werden gemeten en gemiddeld voor beide nieren. De formule die werd gebruikt om de RRI te berekenen is als volgt: (systolische pieksnelheid – diastolische pieksnelheid) / systolische pieksnelheid . Dertig patiënten werden willekeurig geselecteerd voor evaluatie van de intraobservervariabiliteit; dezelfde meting werd na 1 uur op geblindeerde wijze herhaald. De RRI-waarden vertoonden een uitstekende reproduceerbaarheid met een intraobserver intraclass coëfficiënt van 0,937 en een 95%-betrouwbaarheidsinterval van 0,872-0,969.

Laboratoriummetingen

Veneuze bloedmonsters werden verkregen van alle deelnemers bij opname. Creatinine, bloedureumstikstof, glucose, totaal cholesterol, lipoproteïnecholesterol met lage dichtheid, lipoproteïnecholesterol met hoge dichtheid, kalium, natrium, albumine, calcium, fosfaat, aspartaataminotransferase en alanineaminotransferase werden gekwantificeerd met standaardtechnieken. De vierentwintig-uurs urinealbumineconcentratie werd gemeten met een immunoturbidimetrische methode. Bij vrouwen werd de urine opnieuw afgenomen als de patiënt menstrueerde. Routine bloedchemie en lipidenparameters werden gemeten met een Siemens Advia 1800 analyzer.

Echocardiografisch onderzoek

Alle patiënten werden onderzocht met een commercieel verkrijgbaar systeem (Vivid 4; GE Medical Systems, Horten, Noorwegen) met een phased-array 3,5-MHz transducer. De conventionele M-mode, B-mode, en Doppler parameters werden gemeten volgens de richtlijnen van de American Society of Echocardiography. De eind-diastolische en eind-systolische diameter van de linker ventrikel (LV) en de dikte van de achterste en septale wand werden gemeten. De LV-massa werd berekend met behulp van de Devereux-vergelijking: LV mass = 0.8 × + 0.6 g, waarbij LVEDD de einddiastolische LV diameter is, IVST de interventriculaire septale wanddikte, en PWT de achterwanddikte. De LV-massa-index werd berekend door de LV-massa te delen door de lichaamsoppervlakte. LV hypertrofie werd gedefinieerd als LV mass index > 115 g/m2 voor mannen en > 95 g/m2 voor vrouwen.

Statistische Analyses

Het Number Cruncher Statistical System (NCSS) 2007 (Kaysville, UT, USA) programma werd gebruikt voor de statistische analyse van de gegevens. Beschrijvende statistische methoden (gemiddelde, standaardafwijking, mediaan, frequentie, verhouding, minimum en maximum) werden gebruikt voor de evaluatie van de studiegegevens, waarbij de Student’s t-test werd gebruikt voor de vergelijking van kwantitatieve gegevens in twee-groep vergelijkingen van normaal verdeelde waarden en de Mann-Whitney U-test werd gebruikt voor parameters met een niet-normale verdeling. Pearson’s en Spearman’s correlatie analyse werden gebruikt om de intervariabele relaties te evalueren. Lineaire regressie analyse werd gebruikt om de risicofactoren te onderzoeken die de RRI beïnvloeden. Pearson’s χ2 test werd gebruikt voor de vergelijking van kwalitatieve gegevens. Significantie werd beschouwd bij een p-waarde < 0,05.

Resultaten

De studie includeerde 289 patiënten met hypertensie (67,1% vrouwen, 32,9% mannen, gemiddelde leeftijd 63,87 ± 11,38 jaar). De rechter RRI bleek te variëren van 0,53 tot 0,89, met een gemiddelde van 0,71 ± 0,07, terwijl de linker RRI varieerde van 0,55 tot 0,89, met een gemiddelde van 0,71 ± 0,07. De RRI was < 0,70 bij 46,4% (n = 134) van de patiënten en ≥0,70 bij 53,6% (n = 155) van de patiënten. Er werd een statistisch significant verschil gevonden tussen de RRI-groepen wat betreft de gemiddelde leeftijd, waarbij de gemiddelde leeftijd van de groep met RRI ≥70 hoger was dan die in de groep met RRI < 70 (67,71 ± 10,13 vs. 59,43 ± 11,15, respectievelijk, p = 0,001). LV hypertrofie (p = 0.001) en acetylsalicylzuur gebruik (p = 0.035) werden hoger waargenomen in de groep met RRI ≥70 (Tabel 1). AAC werd niet gedetecteerd in 30,1% (n = 87) van de proefpersonen, terwijl het werd gedetecteerd in 69,9% (n = 202) van de patiënten als graad I in 38,1% (n = 110), graad II in 24,2% (n = 70), en graad III in 7,6% (n = 22) van de patiënten. Er werd een statistisch significant verband gevonden tussen RRI en de aanwezigheid en graad van AAC (p = 0,001) (tabel 2).

In totaal hadden 156 van de 289 patiënten (54,0%) CKD. De patiënten werden in twee groepen verdeeld op basis van de aanwezigheid van CKD. Patiënten met CKD waren ouder (65,22 ± 11,96 vs. 62,29 ± 10,46 jaar; p = 0,028). De prevalentie van roken (41 vs. 22 ; p = 0,046) en LV hypertrofie (53 vs. 30 ; p = 0,032) bleek hoger te zijn bij patiënten met CKD. Bovendien bleken patiënten met CKD hogere RRI’s (0,71 vs. 0,70,0 ; p = 0,045) en AAC-prevalentie (118 vs. 84 ; p = 0,021) te hebben.

RRI vertoonde een negatieve correlatie tussen GFR (r = -0.267; p < 0,01), serum albumine niveau (r = -0,189; p < 0,01), lichaamsoppervlak (r = -0,120; p < 0,05), en LV ejectiefractie (r = -0,188; p < 0,01), die statistisch significant was. Anderzijds werd een positieve correlatie gevonden tussen ureum (r = 0,242; p < 0,01), serumkaliumgehalte (r = 0,140; p < 0,05), albuminurie (r = 0.187; p < 0,05), LV eind-diastolische diameter (r = 0,207; p < 0,01), LV eind-systolische diameter (r = 0,227; p < 0,01), linker atrium diameter (r = 0,126; p < 0.05), interventriculaire septale dikte (r = 0,215; p < 0,01), achterwanddikte (r = 0,136; p < 0,05), LV-massa-index (r = 0,320; p < 0.01), polsdruk (r = 0,211; p < 0,05), en systolische bloeddruk (r = 0,146; p < 0,05), die statistisch significant was (tabel 3).

Lineaire regressieanalyse

Aanwezigheid van AAC, polsdruk, albuminurie, leeftijd, GFR, serum albuminegehalte, LV ejectiefractie, linker atrium diameter, serum kalium niveau, A snelheid, LV massa index, lichaamsoppervlak, normale geometrie, concentrische hypertrofie, excentrische hypertrofie, en acetylsalicylzuur gebruik werden geanalyseerd door middel van lineaire regressie analyse.

Een meervoudige lineaire regressieanalyse werd uitgevoerd om te testen of de aanwezigheid van AAC de RRI significant voorspelde. De resultaten van de regressie gaven aan dat het model 39,2% van de variantie verklaarde en dat het model een significante voorspeller was van RRI (F(16,72) = 10,964; p < 0,001). Er werd vastgesteld dat de aanwezigheid van AAC de RRI significant voorspelde (β = 0,053; p < 0,001) (tabel 4).

Discussie

Deze studie stelt een sterke en onafhankelijke relatie vast tussen AAC, zoals geëvalueerd door röntgenfoto’s van de borst, en RRI, een indicator van de intrarenale hemodynamische parameter.

Hypertensie veroorzaakt remodellering, endotheeldisfunctie, fibrose en verkalking, wat leidt tot aanzienlijke vasculaire veranderingen. Vasculaire calcificatie is een van de belangrijkste indicatoren van hypertensie-gerelateerde vasculaire schade. Ontsteking, oxidatieve stress, hoge leeftijd en het renine-angiotensine systeem zijn belangrijke factoren die betrokken zijn bij de ontwikkeling van vasculaire calcificatie. Angiotensine 2, het substraat van het renine-angiotensinesysteem, speelt een actieve rol bij de groei en differentiatie van vasculaire gladde spiercellen . Vasculaire gladde spiercellen zijn opgebouwd uit mesenchymale cellen zoals osteoblasten. Onder invloed van verschillende omgevingsfactoren worden vasculaire gladde spiercellen omgezet in een osteoblastfenotype en produceren zij calcium. Vasculaire calcificatie begint dus met de productie van calcium in de intima of media. AAC is het prototype van vasculaire calcificatie. De belangrijkste pathofysiologische verklaring voor het verband tussen AAC en RRI is dat de vorming van AAC resulteert in een verminderde vasculaire therapietrouw en een verhoogde arteriële stijfheid. Verhoogde arteriële stijfheid vermindert de therapietrouw. Arteriële compliantie is een belangrijk kenmerk van de pulsatiele component van de bloeddruk. De elastische wand van de aorta rekt uit tijdens de systole en trekt terug tijdens de diastole. Aldus wordt de perifere bloedstroom, met name de renale bloedstroom, gewaarborgd. Verhoogde aortastijfheid vermindert de aortale compliance, hetgeen leidt tot een verminderde renale bloedstroom. Een afname van de renale bloedstroom leidt tot een toename van de RRI.

Vasculaire calcificatie is een systemische entiteit die het gehele vasculaire bed beïnvloedt. In een andere studie werd een sterke en onafhankelijke correlatie gevonden tussen coronaire aderverkalking en AAC. Bovendien werd een sterke correlatie gerapporteerd tussen AAC en nierslagaderverkalking, die een belangrijke indicator is van nierslagaderaandoeningen. Verkalking van de nierslagader heeft aanzienlijke gevolgen voor de renale hemodynamische parameters. Volgens de auteurs is een andere pathofysiologische verklaring voor de correlatie tussen AAC en RRI dat systemische vasculaire calcificatie, in het bijzonder nierslagader calcificatie, de renale bloedstroom belemmert, waardoor de RRI toeneemt. De huidige studie toonde een associatie aan tussen AAC en RRI, en biedt dus meer robuust bewijs voor de associatie tussen vasculaire calcificatie en RRI. De huidige studie heeft ook een correlatie aangetoond tussen leeftijd en toename van de RRI. Verschillende rapporten wijzen erop dat er een correlatie bestaat tussen de RRI en leeftijd. De reden voor een toename van de RRI met de leeftijd werd gesuggereerd door een toegenomen arteriële stijfheid en een verminderde vasculaire compliance met de leeftijd. Ook werd in deze studie een sterke omgekeerde correlatie tussen GFR en RRI gevonden. In de literatuur zijn enkele studies gerapporteerd die een correlatie aantonen tussen de RRI en de GFR, die de resultaten van deze studie ondersteunen. In de huidige studie werd een positieve correlatie gevonden tussen LV dilatatie, functies, en RRI. Ratto et al. rapporteerden ook een correlatie tussen LV dilatatie, functies, en RRI. LV hypertrofie (excentrische en concentrische hypertrofie) bleek in de huidige studie een onafhankelijke voorspeller te zijn van RRI. Toename van arteriële stijfheid en bloeddrukbelasting kunnen de RRI verhogen en resulteren in de ontwikkeling van LV hypertrofie. Alterini et al. toonden een correlatie aan van LV mass index en LV hypertrofie met RRI bij hypertensieve patiënten, hetgeen in overeenstemming is met de huidige studie.

RRI is het resultaat van een interactie tussen renale hemodynamische parameters en systemische hemodynamische factoren. RRI is in verband gebracht met vele nierziekten en met belangrijke cardiovasculaire ziekten. RRI, dat nauw samenhangt met de systolische en diastolische functie van de LV, is indicatief voor de progressie van nieraandoeningen en voor de progressie van hartfalen. Evenzo is bekend dat RRI nauw samenhangt met aortastijfheid en atherosclerose . De polsdruk wordt gevormd door de interactie van de hartfuncties met de vasculaire structuren. Er is een sterke associatie tussen RRI en polsdruk gerapporteerd. In overeenstemming hiermee vonden wij in de huidige studie een significant verband tussen RRI, polsdruk, en albuminurie. Wij konden echter geen significant verband aantonen tussen RRI, E/A, en LV ejectiefractie.

Het cardiovasculair syndroom is een voorbeeld van de verwevenheid van cardiale en renale aandoeningen. De cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit zijn verhoogd bij dit syndroom. In de huidige studie werd ook een correlatie gevonden tussen LV dilatatie, functies, en RRI, hetgeen de mogelijkheid van een cardiorenaal syndroom ondersteunt. Bovendien werd aortacalcificatie gevonden als een onafhankelijke en sterke voorspeller van RRI. Ook is bekend dat LV functie en hypertrofie gecorreleerd zijn met aortaverkalking. Er kan worden gespeculeerd dat vasculaire calcificatie betrokken kan zijn bij de pathogenese van het cardiorenaal syndroom, zoals geëvalueerd door de resultaten van de huidige studie. Bovendien is het duidelijk dat aortaverkalking een onderdeel kan zijn van het cardiorenale syndroom.

Limitaties

De beperkingen van deze studie omvatten de kleine steekproefgrootte, het feit dat de studie een single-center studie is, geen demonstratie van de pathofysiologische relatie tussen RRI en AAC, en geen onderzoek naar schade aan eindorganen als gevolg van hypertensie.

Conclusie

Een onafhankelijke en sterke correlatie tussen AAC en RRI, een indicator van renale hemodynamische parameters, is vastgesteld dat optreedt bij patiënten met hypertensie. AAC, geëvalueerd door röntgenfoto’s van de borst en een veelgebruikte en gemakkelijk beschikbare procedure in de klinische praktijk, kan een indicator zijn van verhoogde RRI.

Statement van ethiek

De studie werd gepland volgens de aanbevelingen van de Verklaring van Helsinki over biomedisch onderzoek met menselijke proefpersonen. De Institutionele Ethische Commissie keurde het studieprotocol goed; van elke deelnemer werd geïnformeerde toestemming verkregen.

Disclosure Statement

De auteurs hebben geen belangenconflicten aan te geven.