ARTICLES
Retrocollis, anterocollis of hoofdtremor kan de uitbreiding van dystonische bewegingen bij primaire cervicale dystonie voorspellen
Retrocolis, anterocolis of tremor cefálico podem predizer a progressão dos movimentos distônicos em pacientes com distonia cervical primária
Clecio Godeiro-Junior; Andre Carvalho Felício; Patrícia Maria de Carvalho Aguiar; Vanderci Borges, Sonia Maria Azevedo Silva; Henrique Ballalai Ferraz
Movement Disorders Unit, Department of Neurology and Neurosurgery, Federal University of São Paulo, São Paulo SP, Brazil
ABSTRACT
ACHTERGROND EN DOEL: Weinig studies hebben getracht klinische voorspellers voor cervicale dystonie (CD) te ontwikkelen die gericht zijn op progressie van de dystonische beweging.
METHODE: Wij evalueerden retrospectief 73 patiënten met primaire CD die een behandeling ondergingen met Botuline toxine type-A (BTX-A). De patiënten werden in twee groepen ingedeeld op basis van de spreiding van de dystonie tijdens de follow-up: spreidende en niet-spreidende CD. We voerden een binair logistisch regressiemodel uit met spreiding van cervicale dystonie als afhankelijke variabele, met als doel covariaten te vinden die het risico op spreiding verhogen.
RESULTATEN: Ons logistisch regressiemodel vond de volgende covariaten en hun respectievelijke risicoverhoudingen: ziekteduur >18,5 maanden=2,4, retrocollis=1,9, anterocollis=1,8, hoofd tremor=1,6.
CONCLUSIE: Tijd van ziekte >18,5 maanden, retrocollis, anterocollis en hoofdtremor kunnen verspreiding van dystonische beweging naar andere regio’s van het lichaam voorspellen bij CD-patiënten.
Key woorden: cervicale dystonie, progressie, retrocollis, anterocollis, hoofdtremor.
RESUMO
INTRODUÇÃO: Weinig studies evalueren klinische voorspellers van dystonische bewegingsprogressie buiten de cervicale regio bij patiënten met primaire cervicale dystonie (CD).
METHODEN: Wij evalueerden retrospectief 73 patiënten met primaire CD die een behandeling met botulinum toxine type A (BTX-A) hadden ondergaan. Deze patiënten werden in twee groepen verdeeld naargelang de CD al dan niet was overgegaan naar andere delen van het lichaam. We pasten een binair logistisch regressiemodel toe met dystonieprogressie als afhankelijke variabele, met als doel co-variabelen te identificeren die het risico op progressie verhogen.
RESULTATEN: Het logistische regressiemodel identificeerde de volgende co-variabelen als voorspellers van progressie en hun respectievelijke risicoverhoudingen: ziekteduur >18,5 maanden=2,4, retrocolyse=1,9, anterocolyse=1,8, cephalische tremor=1,6.
CONCLUSIE: Ziekteduur >18,5 maanden, retrocolisis, anterocolis, en cefalische tremor kunnen progressie van dystonische beweging naar andere lichaamsregio’s voorspellen bij patiënten met primaire CD.
Keywords: cervicale dystonie, progressie, retrocolis, anterocolis, cefalische tremor.
Clinische studies van dystonie hebben een relatie herkend tussen de leeftijd bij het begin van de symptomen, de aangedane lichaamsregio bij het begin, en ziekteprogressie1,2. De natuurlijke geschiedenis van cervicale dystonie (CD) is niet duidelijk. De meerderheid van de patiënten gaat de eerste vijf jaar achteruit, wordt de volgende vijf jaar statisch en vertoont daarna meestal een lichte verbetering3. Een belangrijk punt van zorg is dan ook de verspreiding van CD naar andere lichaamsdelen. Eerdere studies die de klinische en demografische kenmerken van patiënten met CD evalueerden, konden geen voorspelbare variabelen aantonen voor het risico van CD-progressie4-8.
De schaalscore van Tsui is het meest gebruikte instrument dat is ontwikkeld voor de follow-up van patiënten met CD die een behandeling met Botulinum toxine type-A (BTX-A) ondergaan. De parameters die met deze schaal worden geëvalueerd zijn amplitude en duur van aanhoudende bewegingen, schouderheffing, pijn en hoofdtrillingen. De score varieert van 0 tot 259. Helaas kan dit instrument niet worden gebruikt om de natuurlijke geschiedenis van CD te voorspellen.
Het doel van onze studie was om klinische en epidemiologische voorspellers te vinden voor het uitzaaien van CD naar andere delen van het lichaam.
METHOD
Wij analyseerden retrospectief 184 grafieken van patiënten met CD die tussen 1990 en 2007 een medische behandeling met BTX-A ondergingen op de afdeling Bewegingsstoornissen van onze instelling.
We definieerden CD als primair, wanneer er geen bewijs was op basis van voorgeschiedenis, klinisch en neurologisch onderzoek of laboratoriumonderzoek van een identificeerbare oorzaak van de dystonie; en secundair, wanneer de oorzaak van dystonie identificeerbaar was zoals anoxie, centraal (hersenen en ruggenmerg) of perifeer trauma, perifere neuropathie, infectie, metabole stoornis, eerder gebruik van neuroleptische geneesmiddelen of wanneer geassocieerd met andere neurodegeneratieve ziekte zoals atypisch parkinsonisme of de ziekte van Huntington’.
We identificeerden 73 patiënten met primaire CD en bekeken hun medische kaart voor verschillende demografische en klinische kenmerken. We classificeerden de patiënten naar geslacht, leeftijd van begin, familiegeschiedenis van CD en Tsui schaalscore bij de eerste medische evaluatie. Details van de dystonische beweging bij de eerste medische evaluatie werden bekeken: torticollis, anterocollis, retrocollis, laterocollis, hoofd tremor en pijn. We beschouwden alleen dystonische hoofd tremor met positieve antagonistische geste en niet overlappende essentiële hoofd tremor.
De patiënten werden verdeeld op basis van de spreiding van dystonie tijdens follow-up in twee groepen: spreidende en niet-spreidende CD. We beschouwden CD als uitbreidend wanneer de dystonische beweging zich uitbreidde naar een ander lichaamsgebied buiten de cervicale regio. Het progressiepatroon omvatte de volgende dystonische subtypes: blepharospasme, Meige syndroom, dystonie van de onderste of bovenste ledematen, hemidystonie, multifocale of gegeneraliseerde dystonie.
Statistische analyses voor continue variabelen en vergelijkingen tussen subgroepen werden uitgevoerd met Student t-test (of Mann-Whitney test, voor niet-parametrische gegevens); voor categorische variabelen werden vergelijkingen tussen groepen uitgevoerd met de Chi-kwadraat test. Significante waarden van p werden vastgesteld bij <0,05. De statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van software Prism 3.0. Parametrische gegevens worden weergegeven als gemiddelde ± standaardafwijking (SD) en niet-parametrische gegevens als mediaan ± percentiel (25e en 75e percentiel).
We voerden ook een binair logistisch regressiemodel uit met spreiding van cervicale dystonie als afhankelijke variabele en de volgende variabelen waren kandidaat covariaten: familiaire voorgeschiedenis, aanvangsleeftijd <28 jaar, ziektetijd >18,5 maanden, score Tsui >7,5, hoofd tremor, pijn, rotatie, laterocollis, retrocollis en anterocollis. Tijdstip van ziekte is gedefinieerd als de periode tussen de eerste klinische presentatie en de eerste klinische evaluatie op onze afdeling. We kozen onset-leeftijd <28 jaar als kandidaat variabele omdat het een vroeg begin van dystonie definieert en patiënten in deze categorie een hoger risico op verspreiding hebben9,10. We hebben continue variabelen (ziektetijd en Tsui score) omgezet in categorische (ziektetijd >18,5 maanden en Tsui score >7,5) door de ROC (receiver operating characteristic) curve methode toe te passen op onze eigen gegevens: de waarde met de hoogste specificiteit en sensitiviteit voor elke variabele werd gebruikt als cut-off in het categorisatieproces. Om de covariaten te selecteren gebruikten we likelihood ratio met een significantiewaarde van p<0.2. Variabelen geïdentificeerd als covariaten (p<0,2) werden opgenomen in een binair logistisch regressiemodel. Deze statistische analyses werden uitgevoerd met software SPSS 13.0 voor Windows.
Dit protocol werd ingediend en goedgekeurd door de Ethische Commissie van onze instelling.
RESULTATEN
Bij 25 patiënten (34,3%) verspreidde de dystonie zich van de cervicale regio naar andere lichaamsregio’s. Het optreden van ziekte-uitbreiding presenteerde een mediaan van 24 (12-38, 25e en 75e percentielen) maanden. De klinische en demografische gegevens van beide groepen zijn weergegeven in tabel 1.
In de uitzaaiende groep vertoonden de meeste patiënten rotatie geassocieerd met anterocollis, retrocollis of laterocollis. In de niet-spreidende groep, rotatie of rotatie geassocieerd met laterocollis. De fenomenologie van CD in beide groepen wordt gepresenteerd in tabel 2.
Het patroon van dystonie-spreiding was: blepharospasme in 8 (32%); gegeneraliseerd in 7 (28%); oromandibulair in 4 (16%); bovenste ledematen in 2 (8%); Meige-syndroom in 1 (4%); hemidystonie in 1 (4%); romp in 1 (4%); multifocaal in 1 (4%). We hebben geen geïsoleerde uitzaaiingen naar de onderste ledematen waargenomen. Fig 1 toont het patroon van de gevonden spreiding.
In ons model van logistische regressie, de variabele gekozen als covariaten: tijd van ziekte >18,5 maanden, score Tsui >7,5 bij eerste klinische evaluatie, rotatie, retrocollis, anterocollis en hoofd tremor (tabel 3). Deze variabelen werden opgenomen als covariaten in een binair logistisch regressiemodel met spreiding als afhankelijke variabele. Tabel 4 toont de variabelen die werden geïdentificeerd als voorspellers van spreiding en hun respectievelijke risicoverhouding en betrouwbaarheidsintervallen.
DISCUSSIE
Onder de 73 patiënten met primaire CD, had 34,3% (n=25) progressie buiten de halsregio, en ons model van logistische regressie identificeerde voorspellers van spreiding: ziekteduur >18,5 maanden, retrocollis, anterocollis, en hoofdtrillor.
In eerdere rapporten zijn de klinische kenmerken van CD zoals hoofd tremor, pijn en richting van de beweging (rotatie, laterocollis, anterocollis en/of retrocollis) voorgesteld als voorspellers van remissie, maar niet van progressie4,5. In sommige rapporten hadden de patiënten zonder hoofd tremor, zonder pijn en met een eenvoudige vorm van CD meer kans op remissie5,11. Onze gegevens suggereren dat in onze groep patiënten de aanwezigheid van anterocollis (risicoverhouding=1,8), retrocollis (risicoverhouding=1,9) of hoofdtremor (risicoverhouding=1,6) een hogere kans op progressie voorspelt. Interessant is dat er geen significant verschil is in het percentage patiënten met deze kenmerken tussen de spreidende en de niet-spreidende groep bij de eerste medische evaluatie (tabel 1). De Tsui score is zelfs hoger in de uitzaaiende groep, wat suggereert dat deze patiënten een ernstige ziekte presenteerden bij hun eerste medische evaluatie. Wij vonden echter dat een hogere Tsui bij de eerste medische evaluatie (Tsui score >7,5) geen voorspeller is van progressie, hoewel het een goede associatie heeft met het uitzaaiingsresultaat (likelihood ratio=3,81, p= 0,02). Wij berekenden ons model voor verschillende subsets van kandidaat-variabelen, maar alleen die in tabel 4 waren significant. Wij hadden niet verwacht dat de Tsui score >7,5 geen goede voorspeller was. Echter, de Tsui score hangt af van verschillende variabelen (rotatie, anterocollis, retrocollis, laterocollis, duur van aanhoudende bewegingen, schouder elevatie, en hoofd tremor) en was niet ontworpen als prognostische score, maar als follow-up score voor de behandeling met BTX-A9. Wij menen dat de Tsui score als kandidaat variabele werd gerangschikt, maar geen betrouwbare voorspeller werd, omdat hij wordt beïnvloed door het tijdstip van ziekte en andere variabelen die in ons model zijn opgenomen, zoals anterocollis, retrocollis en hoofd tremor.
Het is bekend dat bij patiënten met beginnende dystonie (leeftijd<28 jaar) de symptomen zich meer verspreiden dan bij patiënten met laat ontstane dystonie1,10. Onze patiënten presenteerden een laat ontstane CD en toen we de ontstaansleeftijd tussen de groepen vergeleken, zagen we dat patiënten in de verspreidingsgroep ouder waren dan die in de niet-verspreidingsgroep (45,7 ± 3,6 jaar vs. 37,1 ± 1,9, p=0,02). In ons model van logistische regressie beschouwden we de aanvangsleeftijd <28 jaar als een kandidaat-variabele, maar deze had een zwakke associatie met progressie in onze groep patiënten (likelihood ratio=0,09, p=0,7).
We stelden ook vast dat patiënten met ziekteduur >18,5 maanden een hoger risico op verspreiding hebben (risicoratio=2,4). In onze groep patiënten, presenteerden degenen die hun ziekte verspreidden, deze gebeurtenis in 24 (12 -38, 25ste en 75ste percentiel) maanden. Onze gegevens zijn in overeenstemming met een eerder rapport3, waarin werd geconcludeerd dat de meeste patiënten met CD verslechteren gedurende de eerste vijf jaar. Spontane remissie van CD is ook beschreven4,11, maar wij hebben dit bij geen van onze patiënten waargenomen. We moeten echter melden dat onze patiënten in de niet-spreidende groep jonger zijn en een vergelijkbare follow-up periode hebben, in vergelijking met de spreidende groep. Wij weten niet of deze patiënten, bij een langere follow-up, zich ook zullen verspreiden, zodra zij de voorspellers van de verspreidende groep vertonen: ziekteduur >18 maanden, anterocollis, retrocollis en hoofdtremor.
Het verspreidingspatroon van CD in onze groep patiënten was opmerkelijk en enigszins verschillend van vorige rapporten die een voorliefde toonden voor verspreiding naar het schedelsegment of naar de bovenste ledematen6,7,12. In feite verspreidden de meeste patiënten zich naar het craniale segment, maar wij vonden een hoge prevalentie van gegeneraliseerde verspreiding (28% van de patiënten). Helaas hebben we hen niet getest op DYT1 mutatie; het is bekend dat patiënten met CD die drager zijn van een DYT1 mutatie meer kans hebben op uitbreiding naar gegeneraliseerde dystonie1,13.
Onze studie vertoonde enkele beperkingen, vooral vanwege het retrospectieve karakter. Hoewel de gegevens gebaseerd waren op informatie verkregen uit medische dossiers met de deelname van verschillende artsen gedurende de periode van deze studie, werden de uiteindelijke diagnose en de Tsui schaalscore altijd gelijktijdig gesteld door ten minste één van de auteurs (HBF, VB, SMAS, PMCA), en werd hetzelfde standaard protocol gebruikt voor diagnostische doeleinden en follow-up. Een gegeven dat wij niet konden analyseren was de invloed van de behandeling met BTX-A op het spreidingspatroon. Alle patiënten kregen BTX-A (hetzij Botox® of Dysport®), maar in verschillende doses en aantal injecties.
In conclusie, onze retrospectieve studie toonde aan dat ziekteduur >18,5 maanden, retrocollis, anterocollis en hoofd tremor goede klinische correlaten zijn om spreiding van beweging naar andere regio’s van het lichaam van CD patiënten te voorspellen. Wij denken dat verdere prospectieve studies met een lange follow-up zich zouden moeten richten op het tijdstip van verspreiding van CD buiten de nekregio en de invloed van BTX-A op de verspreiding.
1.Bressman SB, Leon D, Raymond D, et al. Clinical-genetic spectrum of primary dystonia. Adv Neurol 1998;78:79-91.
2.de Carvalho Aguiar PM, Ozelius LJ. Classificatie en genetica van dystonie. Lancet Neurol 2002;1:316-325.
3.Meares R. Natural history of spasmodic torticollis and effect of surgery. Lancet 1971;2:149-150.
4.Lowenstein DH, Aminoff MJ. Het klinisch beloop van spasmodische torticollis. Neurology 1988;38:530-532.
5.Jahanshahi M, Marion MH, Marsden CD. Natuurlijke geschiedenis van volwassen-onset idiopathische torticollis. Arch Neurol 1990;47:548-552.
6.Weiss EM, Hershey T, Karimi M, et al. Relative risk of spread of symptoms among the focal onset primary dystonia. Mov Disord 2006;21:1175-1181.
7.Svetel M, Pekmezovic T, Jovic J, et al. Spreiding van primaire dystonie in relatie tot initieel aangedane regio. J Neurol 2007;254: 879-883.
8.Camargo CH, Teive HA, Becker N, Baran MH, Scola RH, Werneck LC. Cervicale dystonie: klinische en therapeutische kenmerken bij 85 patiënten. Arq Neuropsiquiatr 2008;66:15-21.
9.Tsui JK, Eisen A, Stoessl AJ, et al. Double-blind study of botulinum toxin in spasmodic torticollis. Lancet 1986;2:245-247.
10.Koukouni V, Martino D, Arabia G, Quinn NP, Bhatia KP. The entity of young onset primary cervical dystonia. Mov Disord 2007;22:843-847.
11.Friedman A, Fahn S. Spontaneous remissions in spasmodic torticollis. Neurology 1986;36:398-400.
12.Andrade LAF, Ferraz HB. Idiopathische dystonie: klinisch profiel van 76 Braziliaanse patiënten. Arq Neuropsiquiatr 1992;50:426-432.
13.Chan J, Brin MF, Fahn S. Idiopathische cervicale dystonie: klinische karakteristieken. Mov Disord 1991;6:119-126.