Het hoofdgebouw werd ontworpen door Charles Barry, de latere architect van de Houses of Parliament, en wordt nog steeds het Barry Building genoemd. De eerste steen werd gelegd door de graaf van Egremont op 16 maart 1826, en het ziekenhuis werd geopend als het Sussex County Hospital op 11 juni 1828. De Victoria Wing werd in 1839 toegevoegd en de Adelaide Wing werd in 1841 geopend. Het Sussex County Hospital werd omstreeks 1911 het Royal Sussex County Hospital.
Op nieuwjaarsdag 1872 brak er brand uit op de bovenste verdieping van de Adelaide Wing van het ziekenhuis, in zaal 6. Aanvankelijk dreigde deze brand het gebouw te vernietigen, maar de inspanningen van vrijwillige brandweerlieden en een detachement van de 19e Huzaren redden het gebouw.
Het Jubilee Building werd in 1887 aan het ziekenhuis toegevoegd en het Sussex Eye Hospital (een van de vele Neo-Georgiaanse gebouwen van de plaatselijke architect John Leopold Denman) werd in 1935 geopend.
In oktober 1984, nadat de Provisional IRA het Grand Hotel had gebombardeerd waar leden van de regering verbleven tijdens het jaarlijkse congres van de Conservatieve Partij, werden veel gewonden in het ziekenhuis opgenomen.
In 2005 werd in een aflevering van het BBC-onderzoeksprogramma Panorama aandacht besteed aan in het geheim gefilmd materiaal dat door een verpleegster en een undercoverjournalist was gemaakt. Het programma belichtte ernstige tekortkomingen in de normen voor zorg en procedures en toonde scènes die door de Chief Executive van de Brighton and Sussex University Hospitals NHS Trust, die verantwoordelijk is voor het ziekenhuis, werden omschreven als “zeer verontrustende beelden”.
In 2000 werd het Millennium Building voltooid en in 2005 werd het Audrey Emerton Building, gebouwd om onderdak te bieden aan studenten klinische geneeskunde van de Brighton and Sussex Medical School, geopend door Baroness Emerton. In 2009 was er een voorstel om de Barry en Jubilee gebouwen te slopen als onderdeel van een herontwikkelingsplan van £300 miljoen. Op 1 mei 2014 werd £ 420 miljoen aan overheidsinvesteringen goedgekeurd voor herontwikkelingswerkzaamheden die eind 2014 van start gingen en naar verwachting tot 2024 zouden duren.