Cell- and tissue-based therapies are being increasingly used to treat many diseases for which currently no adequate treatment options are available. Deze producten bevatten menselijke of dierlijke cellen die zieke, disfunctionele of beschadigde cellen, weefsels of organen van een ontvanger kunnen vervangen, regenereren of vergroten. Cellen of weefsels kunnen ongemanipuleerd zijn, of hun biologische kenmerken kunnen ex vivo worden gewijzigd voordat het eindproduct aan de patiënt wordt toegediend. Voorbeelden van celtherapieën lopen uiteen van traditionele bloedtransfusies tot recente benaderingen van autologe stamceltransplantaties en allogene gemanipuleerde weefselsubstituten.
Componenten die worden gebruikt om een cel- of weefselgebaseerd product te maken, kunnen sterk variëren qua herkomst, complexiteit en fabricageprocédé. Omdat dergelijke materialen de expansie, differentiatie en activiteit van een verwerkt cel- of weefselproduct ingrijpend kunnen beïnvloeden, kunnen zij op hun beurt een aanzienlijke invloed hebben op de kwaliteitskenmerken van het eindproduct. Bovendien maakt de biologische complexiteit van een cel- of weefseltherapie een volledige moleculaire karakterisering van het eindproduct onmogelijk. Om de kwaliteit van een cel- of weefseltherapie te waarborgen, moeten de bij de vervaardiging gebruikte bestanddelen dus grondig worden geëvalueerd.
Voorbeelden van cel- en weefselgebaseerde therapieën: In maart 2012 heeft de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) een biologische vergunningsaanvraag (BLA) goedgekeurd voor een weefselmanipulatieproduct op basis van allogene (van donoren afkomstige) cellen, genaamd Gintuit van Organogesis. Gemaakt van rundercollageen met gekweekte menselijke keratinocyten en fibroblasten afkomstig van neonatale voorhuid, is het product een cellulaire sheet die wordt gebruikt voor de chirurgische behandeling van orale mucogingivale aandoeningen bij volwassenen.
Verschillende mesenchymale stamcel- (MSC) of stromale producten kregen in 2012 goedkeuring in landen buiten de Verenigde Staten. De regelgevende instanties in Canada en Nieuw-Zeeland hebben toestemming verleend voor het in de handel brengen van Prochymal (Osiris Therapeutics), een product dat bestaat uit allogene, uit beenmerg verkregen MSC’s voor de behandeling van steroïdresistente graft-versus-hostziekte bij kinderen. In Zuid-Korea zijn twee MSC-producten goedgekeurd: een allogeen, van navelstrengbloed afgeleid MSC-product (Cartistem) voor de behandeling van degeneratieve artritis, en een autoloog, van vetweefsel afgeleid MSC-product (Cupistem) voor de behandeling van anale fistels bij patiënten met de ziekte van Crohn.
Verwerkingsgrondstoffen
Vervaardigingsgrondstoffen worden gedefinieerd als de uitgangsmaterialen, reagentia en oplosmiddelen die worden gebruikt bij de vervaardiging van therapeutische producten. De kwaliteit van grondstoffen en intermediaire fabricagecomponenten wordt kritisch beoordeeld door regelgevende instanties. Het kan moeilijk zijn de levering van complexe fabricagecomponenten voor celtherapieproducten te kwalificeren. Sommige componenten kunnen in eerste instantie alleen voor onderzoekdoeleinden zijn ontwikkeld, zodat voor het gebruik ervan bij de fabricage aanvullende kwaliteitstests nodig zijn die verder gaan dan wat de leveranciers kunnen verstrekken als onderdeel van hun analysecertificaten (CoA’s). Het gebruik van componenten die voldoen aan de farmaceutische kwaliteitssysteemvereisten biedt de fabrikanten van celproducten zekerheid en stelt de regelgevende instanties in staat zich te concentreren op de kwaliteitsbeoordeling van de therapeutische producten zelf.
Ancillary materials (AM’s) – ook wel ancillary products, ancillary reagents en process reagents genoemd – zijn grondstoffen die niet bedoeld zijn om in een eindproduct aanwezig te zijn, maar die van cruciaal belang zijn bij de fabricage ervan. AM’s voor cel- en weefselgebaseerde therapieën omvatten serumderivaten, antibiotica, cytokinen, groeifactoren, kweekmedia, antilichamen en enzymen. Veel AM’s worden gebruikt om de groei en overleving van bepaalde celpopulaties te bevorderen en kunnen dus diepgaande en langdurige effecten hebben op een celproduct. Omdat veel AM’s zelf complexe biologische materialen zijn, kunnen hun kwaliteitskenmerken moeilijk te beoordelen zijn. De bezorgdheid over de kwaliteit van de grondstoffen is de laatste tijd toegenomen door problemen in de toeleveringsketen, zoals gevallen van opzettelijk versneden hoestsiroop, heparine en zuigelingenvoeding (1). Het is dus noodzakelijk om alle materialen die worden gebruikt om celtherapieën te maken zorgvuldig te onderzoeken en zo de introductie van onvoorziene stoffen en toxische onzuiverheden te voorkomen en tegelijkertijd de uiteindelijke veiligheid, werkzaamheid en consistentie van een eindproduct voor cellen te garanderen.
De US Pharmacopeial Convention (USP) is een wetenschappelijke organisatie zonder winstoogmerk die standaardtests ontwikkelt voor de identiteit, sterkte, kwaliteit en zuiverheid van geneesmiddelen en hun ingrediënten. De USP-normen komen in de vorm van monografieën, algemene hoofdstukken en algemene mededelingen die worden gepubliceerd in haar compendia: de United States Pharmacopeia en het National Formulary (USP-NF). De organisatie stelt ook chemische en biologische referentiematerialen ter beschikking, de zogenaamde USP-referentienormen (RS’s). Zodra deze onderdelen worden van toepasselijke monografieën of andere compendiale normen, worden zij door de fabrikanten gebruikt om onomstotelijk aan te tonen dat aan dergelijke normen wordt voldaan.
Alle USP-normen – of het nu gaat om documentair materiaal of referentiemateriaal dat voor gebruik als monografisch onderdeel is opgeroepen – moeten door een ter zake bevoegde USP-deskundigencommissie geschikt worden geacht. Met het toenemende gebruik van cel- en weefselgebaseerde therapieën, blijft USP meer compendiale normen ontwikkelen voor de kwalificatie van hun AM’s. Uiteindelijk zijn garanties over de kwaliteit van AM’s van cruciaal belang voor celtherapieën om aan de vereisten te voldoen. In de bepalingen van de US Federal Food, Drug and Cosmetic Act (FDCA) inzake vervalsing en misbranding wordt naar veel USP-NF-normen verwezen, met name naar die welke betrekking hebben op identiteit, sterkte (potentie), kwaliteit en zuiverheid. De USP is echter niet verantwoordelijk voor de handhaving van haar normen. Dergelijke handhaving is de verantwoordelijkheid van de FDA en andere overheidsinstanties in de Verenigde Staten en elders.
Regelgeving en richtlijnen
Er bestaat momenteel geen AM-regelgeving onder de regelgevende kaders in de wereld. Algemene richtsnoeren over componenten en grondstoffen (met inbegrip van AM’s) zijn echter beschikbaar uit verschillende bronnen: de FDA, de Internationale Conferentie voor de harmonisatie van technische voorschriften voor de registratie van geneesmiddelen voor menselijk gebruik (ICH), en de Internationale Organisatie voor Normalisatie (ISO). In hun richtsnoeren wordt echter slechts in beperkte mate aangegeven hoe fabrikanten AM-kwalificatieprogramma’s kunnen ontwikkelen en uitvoeren. Zoals beschreven in de huidige voorschriften voor goede fabricagepraktijken (CGMP) voor farmaceutische eindproducten in de US Code of Federal Regulations (CFR) Parts 210 en 211, kunnen AM’s ook analoog zijn aan componenten en containers die in contact komen met het product (2, 3). AM’s worden ook beschouwd als “supplies en reagentia” zoals gedefinieerd in 21 CFR Part 1271 (4). Dus de FDA reguleert cel- en weefselgebaseerde producten als 361 (“minimaal gemanipuleerd”) of 351 (“meer dan minimaal gemanipuleerd”) producten.
Voor minimaal gemanipuleerde 361 producten is het indienen van een aanvraag voor een nieuw geneesmiddel (NDA) of BLA niet vereist om op de markt te komen. Dergelijke producten moeten echter voldoen aan de huidige goede weefselpraktijken (CGTP’s), die zorgen voor de juiste screening, identificatie en het testen van weefsels en
donoren om de introductie en overdracht van overdraagbare ziekten te voorkomen. AM’s die voor 361 producten worden gebruikt, hoeven niet prospectief op kwaliteit te worden beoordeeld. Inrichtingen waar dergelijke producten worden vervaardigd, worden echter wel geïnspecteerd op naleving van de CGTP, en registers en specificaties met betrekking tot AM’s worden tijdens inspecties beoordeeld.
Het in de handel brengen van menselijke cellen, weefsels en 351 producten op basis van cellen of weefsels (HCT/P’s) die “meer dan minimaal gemanipuleerd” zijn, vereist de naleving van complexere regelgeving. Voor deze producten moeten zowel de CGTP’s als de CGMP’s worden nageleefd; sponsors moeten zowel een IND als een BLA indienen. Bovendien vindt prospectieve evaluatie van de AM-kwaliteit plaats tijdens de IND-beoordeling, de pre- BLA-inspectie en de GMP-inspectie. De evaluatie van de AM-kwaliteit voor 351-producten is gedetailleerder wegens de specifieke FDA-vereisten voor AM’s van menselijke en dierlijke oorsprong. Robuuste kwalificatieprogramma’s, identiteitstesten en het aantonen van AM-verwijdering zijn slechts enkele van de kritische elementen die worden gebruikt om deze producten te evalueren.
Naast de richtlijnen die specifiek van toepassing zijn op HCT/P’s, zijn een aantal algemene regelgevende richtlijnen voor farmaceutische eindproducten ook van toepassing op cel- en weefselproducten. Samen met de kwaliteitsrichtlijnen ICH Q7 en Q10 beschrijft een richtlijn van de FDA uit 2006 modellen voor kwaliteitssystemen voor het onderzoeken van alle materialen die in contact komen met een therapeutisch product – inclusief AM’s (5, 6). Het doel van dergelijke evaluaties is ervoor te zorgen dat leveranciers materialen leveren die voldoen aan de specificaties en dat fabrikanten van farmaceutische producten beschikken over processen voor de controle van uitbestede activiteiten en de kwaliteit van aangekochte materialen. Dit omvat de selectie van leveranciers en het toezicht op binnenkomende materialen. De meeste regelgevende instanties zijn het erover eens dat sterke farmaceutische systemen moeten worden opgezet om processen en activiteiten te ontwikkelen, te evalueren, te documenteren en te controleren. In tegenstelling tot de meeste farmaceutische producten met kleine moleculen en veel biologische geneesmiddelen, worden cel- en weefseltherapieën gewoonlijk geproduceerd in unieke productieomgevingen die apparatuur en processen omvatten voor het kweken, testen en verpakken van levende cellen. De eerste stap in de ontwikkeling van een celtherapie vereist het oogsten van materiaal van menselijke donoren – meestal in een klinische omgeving. Geoogste materialen worden vervolgens gemanipuleerd en/of verwerkt in een GMP-setting voordat ze aan patiënten worden toegediend, eveneens typisch in een klinische setting.
De karakterisering van celtherapieën verschilt typisch van die van traditionele farmaceutische producten. Productzuiveringsmethoden voor traditionele geneesmiddelen met kleine moleculen zijn zeer geavanceerd en vaak gevalideerd om aan te tonen dat in een eindproduct niets anders aanwezig is dan het gewenste actieve farmaceutische ingrediënt (API) en hulpstoffen. De biologische complexiteit van cel- en weefselgebaseerde therapieën maakt een dergelijke definitieve moleculaire karakterisering onmogelijk. De unieke processen waarmee dergelijke therapieën worden vervaardigd en getest, onderstrepen de noodzaak van zorgvuldige kwalificatie van de vervaardiging van alle componenten. Andere kritische overwegingen zijn de fabricageomgeving, de variabiliteit van de bedieners en de fabricageapparatuur. Uiteindelijk kan een benadering van kwaliteitssystemen worden toegepast op elke component van het celproduct, procesvariatie, traceerbaarheid van grondstoffen, milieutests voor cleanroom-omgevingen, en nog veel meer.
Een ander groot verschil tussen celtherapieproducten en traditionele farmaceutica is het aantal en de complexiteit van de grondstoffen die bij de fabricage van het eindproduct worden gebruikt. Voor de ontwikkeling van celtherapieën is vaak een groter aantal complexe grondstoffen nodig dan voor geneesmiddelen die via chemische synthese worden vervaardigd. Het is dus belangrijk voor een fabrikant om te bepalen welke componenten het meest kritisch zijn voor de kwaliteit. Wanneer sommige grondstoffen (bv. AM’s zoals cytokines en groeifactoren) tijdens de productie van celproducten worden toegevoegd, kunnen ze de celgroei, -differentiatie of -functie beïnvloeden. Elke variabiliteit in de AM-kwaliteit kan een invloed hebben op de kwaliteit van het uiteindelijke celtherapieproduct. Bij de beoordeling van de kwalificatiebehoeften worden AM’s dus beschouwd als kritischer componenten dan grondstoffen die geen rol spelen bij de celgroei, -differentiatie of -functie.
Zoals figuur 1 laat zien, kunnen verschillende maatregelen worden genomen om de kwaliteit te helpen waarborgen naarmate de cellen de verschillende stadia van de productontwikkeling en -fabricage doorlopen. Wanneer een fabrikant een dossier voor een celtherapieproduct indient voor wettelijke goedkeuring, kan een regelgevend agentschap informatie vragen over de kwalificatie van AM’s die worden gebruikt bij het maken van het eindproduct. Indien de fabrikant de AM’s niet heeft gekwalificeerd tijdens zijn ontwikkelingsproces, zal hij mogelijk informatie moeten vragen aan de AM-leverancier over zijn eigen kwalificatieprogramma.
De aard van het fabricageproces van een AM is een belangrijk punt van overweging voor fabrikanten van celproducten. Sommige AM’s kunnen op zichzelf goedgekeurde farmaceutische producten zijn. Heparine en insuline, bijvoorbeeld, zijn beschikbaar als GMP-grade materialen en worden vaak gebruikt bij de productie van celproducten. Maar eindgebruikers moeten nog steeds bepalen of AM’s van farmaceutische kwaliteit kwaliteitskenmerken vertonen die geschikt zijn voor hun gebruik bij de celproductproductie. Bovendien gebruiken geneesmiddelen vaak stabilisatoren of andere additieven die niet gewenst zijn in de celkweek.
Risicogebaseerde benadering van ondersteunende materialen (AM’s)
Tier 1: Laag risico, hooggekwalificeerde materialen met beoogd gebruik als therapeutische geneesmiddelen of biologische geneesmiddelen, medische hulpmiddelen of implanteerbare materialen
Tier 2: Laag risico, goed gekarakteriseerde materialen met beoogd gebruik als AM’s, geproduceerd in overeenstemming met GMP’s
Tier 3: Materialen met matig risico die niet bedoeld zijn voor gebruik als AM’s (vaak geproduceerd voor in-vitro diagnostisch gebruik of reagent-grade materialen)
Tier 4: Materialen met hoog risico, die niet geproduceerd zijn volgens de GMP’s en niet bedoeld zijn voor gebruik bij de celproductie
Bij het beoordelen van de risico’s die verbonden zijn aan het gebruik van AM’s tijdens de ontwikkeling van celtherapie, moeten fabrikanten de voordelen afwegen van het gebruik van gekwalificeerd materiaal (bijv.g., USP-grade materiaal) vroeg in de productontwikkeling. Goed gekwalificeerde materialen eerder in de ontwikkeling introduceren zal risico’s verlagen door de noodzaak te elimineren om later in de levenscyclus van een product van leverancier te veranderen. Omdat op cellen en weefsels gebaseerde producten lang na toediening bij patiënten kunnen blijven bestaan of zich kunnen verspreiden, is het een redelijke doelstelling dat alle materialen die met het product in contact komen, in alle stadia van de productontwikkeling naar behoren worden getest of gekwalificeerd.
USP’s Standards As Tools
An Overview of Ancillary Materials: Zoals hierboven beschreven, brengt de kwalificatie van celtherapieën unieke uitdagingen met zich mee. Het algemene hoofdstuk van de USP geeft informatie over goede praktijken om deze uitdagingen bij de vervaardiging, de karakterisering en het testen van HCT/P’s te overwinnen (7). Het hoofdstuk bespreekt ook mogelijke effecten van AMs op de kwaliteit van het eindproduct.
Het informatieve algemene hoofdstuk van de USP is een ander hulpmiddel dat beschikbaar is voor fabrikanten die geïnteresseerd zijn in het ontwikkelen van geschikte AM-kwalificatieprogramma’s (8). Dit chap
ter bespreekt wat kwalificatieprogramma’s voor hulpmaterialen moeten aanpakken: lot-to-lot en vendor-to-vendor variabiliteit, traceerbaarheid, geschiktheid voor gebruik, impact op kwaliteit en veiligheid van eindproducten, en andere kritieke parameters. Het beschrijft kritische componenten van identificatie, waaronder bronmateriaal, gebruiksconcentratie, tests voor identificatie, en productiestappen. Het hoofdstuk beschrijft het belang van AM-selectie in een vroege fase van de ontwikkeling, evenals microbiologische beoordeling en risicobeoordeling met producten op dierlijke basis (bijvoorbeeld die in verband worden gebracht met overdraagbare spongiforme encefalopathieën). Het hoofdstuk wordt momenteel herzien om er meer informatie in op te nemen die mogelijk nuttig is voor fabrikanten.
Zoals blijkt uit het kader “Risk-Based Approach”, benadrukt het algemene hoofdstuk het belang van een goede AM-selectie en beschrijft het vier op risico gebaseerde categorieën voor het classificeren van kritieke materialen. Fase 1 omvat hooggekwalificeerde materialen met een laag risico, zoals goedgekeurde farmaceutische producten (bv. heparine van farmaceutische kwaliteit). Fase 2-materialen zijn materialen met een laag risico die goed gekarakteriseerd zijn en bedoeld zijn voor gebruik als AM’s. Fase 3 omvat materialen met een matig risico, vaak niet bedoeld voor gebruik als AM’s (bv. reagenswaardige materialen die worden gebruikt in andere toepassingen of industrieën). Materialen met hoog risico worden gecategoriseerd als Tier 4. Zij worden niet geproduceerd in overeenstemming met de CGMPs of zijn bestemd om te worden gebruikt bij de celtherapieproductie. Op basis van deze categorieën kunnen bedrijven kwalificatie- of risicobeperkingsactiviteiten ontwikkelen voor hun AM’s. In tabel 1 wordt een voorbeeld gegeven van blusmiddelen van niveau 1, worden hun toepassingen bij de fabricage vermeld en worden kwalificatie- of risicobeperkingsactiviteiten voorgesteld.
Tabel 1:
Tabel 2 bevat een nog gedetailleerder overzicht van de kwalificatieniveaus en beschrijft de risicobeperkende maatregelen die moeten worden genomen zodra de risicobeoordeling is voltooid en de kritieke onderdelen zijn geïdentificeerd. Naarmate de AM’s van celtherapieproducten van het laagste naar het hoogste risiconiveau evolueren, neemt de hoeveelheid werk in verband met hun risicobeoordeling en risicobeperking toe. Met name wanneer AM’s afkomstig zijn van menselijke of dierlijke bronnen, zijn de traceerbaarheid van adventieve agentia en de controle daarop kritieke elementen voor de risicobeperking, en moet de beperking van sommige belangrijke elementen worden aangepakt.
Tabel 2:
De benadering van AM-normen door deUSP: Voortbouwend op algemene informatie uit hoofdstuk , bieden andere algemene hoofdstukken in USP-NF meer details over het uitvoeren van tests van kwaliteitsattributen in verband met specifieke soorten AM-producten die worden gebruikt in toepassingen voor celvervaardiging. Dergelijke hoofdstukken zijn , , , en (9,-14). De testspecificaties in die hoofdstukken zijn gebaseerd op procesconsistentie in AM-fabricage en gevalideerde testmethoden. Daarnaast biedt USP fysische RS’s die door fabrikanten kunnen worden gebruikt bij het testen van hun producten en AM’s volgens de documentaire USP-normen. Die RS’s kunnen waardevol zijn voor het ontwikkelen van methoden om residuele AM’s in eindproducten op te sporen.
Komende workshop
Op 7-8 november 2013 organiseren de USP en de International Society of Cellular Therapy (ISCT) een workshop in Rockville, MD: Cell and Tissue-based Regenerative Medicine Products: From Characterization to Compendial Assays. De workshop zal belangrijke stakeholders uit de industrie, de academische wereld en de overheid samenbrengen om de mogelijkheden en uitdagingen te identificeren bij het definiëren van karakteriseringsassays voor cel- en weefselgebaseerde producten, alsmede prioriteiten vast te stellen en assays te identificeren die klaar zijn voor opname in de United States Pharmacopeia-National Formulary. Voor details over de workshop en registratie, ga online naar http://uspgo.to/cell-tissue.
Gebruik van van dieren afkomstige AMs wordt ontmoedigd bij de fabricage van therapeutica voor menselijk gebruik, niet alleen vanwege het risico van overdracht van dier op mens ziekten, maar ook vanwege de mogelijkheid van immunogene reacties op dierlijke eiwitten. Dit laatste is een groot probleem wanneer producten in herhaalde doses worden gebruikt. Bij gebrek aan een geschikt alternatief voor van dieren afgeleide AM’s zoals foetaal runderserum (FBS), moeten de ontwikkelaars van celproducten materialen gebruiken die aan de hand van strenge kwalificatieprogramma’s zijn geëvalueerd om aan aanvaardbare testspecificaties te voldoen. De algemene hoofdstukken van de USP en bieden waardevolle hulpmiddelen voor respectievelijk de aanpak van de traceerbaarheid en de kwalificatiestrategieën, terwijl het hoofdstuk hulpmiddelen biedt voor de beoordeling van de kritieke kwaliteitskenmerken voor een materiaal als FBS. De kriticiteit van AM-kwaliteitskenmerken kan afhangen van de toepassing waarvoor een AM wordt gebruikt. Door een AM te toetsen aan een USP RS worden de identiteit en de functionaliteit ervan bevestigd.
De USP ontwikkelt standaard testprocedures en referentiematerialen voor een aantal recombinante groeifactoren en cytokinen die vaak worden gebruikt bij de productie van celkweken: bijvoorbeeld interleukine-4 (IL-4), granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (GM-CSF), tumornecrosefactor-alfa (TNF-a), en FGF2- en EGF-groeifactoren. Het algemene hoofdstuk van de USP behandelt enkele cytokinen en groeifactoren (IL-4 en FGF2) en bij toekomstige herzieningen zullen ook andere worden opgenomen. De USP RS voor IL-4 werd ontwikkeld in een samenwerkingsstudie tussen verschillende laboratoria met de bedoeling aan het RS-materiaal een specifieke activiteit toe te kennen met behulp van een op cellen gebaseerde test. De eenheden werden gekalibreerd ten opzichte van een bestaande internationale norm voor IL-4 van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO). Het gebruik van materiaal dat is gekalibreerd aan de hand van de USP-norm kan een bedrijf helpen de procesconsistentie te waarborgen en de juiste hoeveelheid materiaal te gebruiken voor elke celkweektoepassing. Bovendien zullen gebruikers, door de USP-beschreven test te gebruiken wanneer deze in een toepasselijke compendiale norm wordt gespecificeerd, ook verzekerd zijn van de identiteit van een materiaal.
Meerdere bronnen voor informatie
Naarmate ons begrip van complexe ziekten en aandoeningen toeneemt, zal de zoektocht naar betere manieren om deze aan te pakken doorgaan. Steeds meer onderzoek naar cel- en weefseltherapieën effent de weg voor nieuwe therapeutische producten. Gezien het scala van dergelijke behandelingen die vandaag beschikbaar zijn, moet bij kwaliteitsoverwegingen rekening worden gehouden met de kwalificatie van de grondstoffen die bij de vervaardiging ervan worden gebruikt – met name AM’s die de celgroei beïnvloeden maar niet bedoeld zijn om in een therapeutisch eindproduct aanwezig te zijn. Hoewel de regelgevende begeleiding momenteel fabrikanten een overzicht biedt van beste praktijken met betrekking tot de kwalificatie van cel- en weefselgebaseerde pro
ducten en hun componenten, biedt de USP fabrikanten ook hulpmiddelen voor het ontwerpen en ontwikkelen van kwalificatieprogramma’s die specifiek betrekking hebben op hulpmaterialen.
Auteursgegevens
Corresponderende auteur Fouad Atouf, PhD, is directeur biologische stoffen en biotechnologie bij de US Pharmacopeial Convention, 12601 Twinbrook Parkway, Rockville, MD 20852-1790; [email protected]; www.usp.org. Nicole M. Provost, PhD, is biotechnologisch adviseur en lid van het comité van deskundigen voor biologische geneesmiddelen en biotechnologische monografieën 2 van de USP; en Felicia M. Rosenthal, MD, MBA, is chief executive officer van CellGenix GmbH, in Freiburg, Duitsland.