Abstract
Bot biedt een voedende micro-omgeving voor een reeks celtypes die belangrijke fysiologische functies van het skelet coördineren, zoals energiemetabolisme, minerale homeostase, osteogenese, en hematopoëse. Endotheelcellen vormen een ingewikkeld netwerk van bloedvaten dat verschillende micro-omgevingen in het bot organiseert en in stand houdt. De recente identificatie van heterogeniteit in de beendervasculatuur ondersteunt het bestaan van meerdere vasculaire niches binnen het beenmergcompartiment. Een unieke combinatie van cellen en factoren die een bepaald micromilieu definiëren, leveren regulerende signalen om een specifieke functie te mediëren. Dit overzicht bespreekt recente ontwikkelingen in ons begrip van vasculaire niches in bot die een cruciale rol spelen in het reguleren van het gedrag van multipotente hematopoietische en mesenchymale stamcellen tijdens de ontwikkeling en homeostase.
1. Inleiding
De recente vooruitgang in de vasculaire biologie heeft ons inzicht in en onze kennis van bloedvaten en hun karakteristieken tijdens verschillende fysiologische en pathologische omstandigheden vergroot. Bloedvaten fungeren niet alleen als transportgeleiders, maar spelen ook een belangrijke rol in de ontwikkeling van organen, weefselmorfogenese, ontsteking, barrièrevorming en wondgenezing. Bovendien suggereert de actieve betrokkenheid van bloedvaten bij de pathogenese van een aantal ziekten een fundamentele noodzaak om deze veelzijdige transportnetwerken in het lichaam te begrijpen. Bloedvaten vormen een integraal onderdeel van het skelet en spelen meerdere rollen in het behoud van de homeostase van het bot. Het belang van de bloedvaten in het bot werd aanvankelijk erkend door chirurgen tijdens het herstel en de genezing van botbreuken. De essentiële rol van het beendervatenstelsel tijdens de ontwikkeling van het skelet en het herstel van botbreuken is een intensief onderzoeksgebied geweest. Verder moeten de celspecifieke bijdragen aan de pleiotrope functies van bot, zoals de regulering van het metabolisme van het gehele lichaam, hersenfuncties en minerale homeostase, nog worden begrepen.
Van bloedvaten in bot wordt gemeld dat zij een voedende micro-omgeving bieden aan hematopoëtische stamcellen (HSCs) en mesenchymale stamcellen (MSCs). Verschillende micromilieus in bot moeten nog steeds goed gekarakteriseerd worden om hun functie tijdens ontwikkeling, groei en ziekte te begrijpen. Recente technische vooruitgang op het gebied van beeldvorming van botten heeft onze fundamentele kennis van skeletale bloedvaten aanzienlijk verbeterd. Dit overzicht beoogt een overzicht te geven van recente ontwikkelingen en hedendaagse inzichten in de beendervasculatuur en haar micro-omgevingen.
2. Structuur en karakterisering van bloedvaten in het skeletstelsel
2.1. Skeletale bloedcirculatie
Botten hebben een uitgebreid netwerk van bloedvaten (figuur 1) die bijna 10-15% van het hartdebiet in rust verbruiken. De ruimtelijke rangschikking van de bloedvaten maakt een efficiënte en optimale toevoer van zuurstof en voedingsstoffen naar verschillende plaatsen in het beenmergcompartiment mogelijk. Ongeacht het type bot, is de belangrijkste bloedtoevoer van botten afkomstig van slagaders die de corticale regio binnengaan, die in verbinding staan met medullaire sinusoïden om uiteindelijk het bot te verlaten via aders. De vorm en het type van het skelet kunnen echter de rangschikking van het capillair netwerk tussen slagaders en aders beïnvloeden. Typische lange beenderen, zoals het femur en de tibia, worden door verschillende slagaders en arteriolen bevoorraad, die op basis van het gebied van bloedvoorziening worden ingedeeld. De centrale slagader, ook wel voedingsslagader genoemd, komt het bot binnen via een foramen en vertakt zich in een aantal kleinere slagaders en arteriolen om maximale regio’s van het volwassen bot te bevoorraden. Hij heeft een hoge bloeddruk om verafgelegen plaatsen te bereiken, gewoonlijk eindigend in haarvaten die aanwezig zijn in de metafyse en het endosteum. Er is een centrale grote ader die bloed ontvangt van haarvaten die in verschillende regio’s aanwezig zijn en zuurstofarm bloed en voedingsafval uit het bot afvoert. Periostale slagaders voorzien het buitenoppervlak van het bot en zijn via Volkmanns slagaders verbonden met Haversiaanse slagaders die in de corticale regio aanwezig zijn. Haversiaanse slagaders lopen evenwijdig aan de lengteas van het lange bot in de cortex, terwijl kortere Volkmann-slagaders loodrecht op de lange botas lopen. De Haversiaanse slagaders komen uiteindelijk samen in metafyseale haarvaten om bloed te leveren aan de medullaire regio. De bloedtoevoer van epifyseale slagaders heeft daarentegen geen route om het medullaire gebied van lange beenderen binnen te komen, waardoor een aparte bloedcirculatie in het epifysegebied in stand wordt gehouden. Epifyseale slagaders komen het bot binnen vanuit een zwaar netwerk van periarticulaire vasculaire plexus die aanwezig is nabij de uiteinden van lange beenderen. De aders die het epifyseale bloed afvoeren zijn relatief kleiner in vergelijking met de ader die aanwezig is in het medullaire gebied (Figuur 1).
(a)
(b)
(c)
(a)
(b)
(c)
2.2. Heterogeniteit in Bloedvaten
Divergentie in arteriële bloedvoorziening voorziet het bestaan van meerdere aders en capillaire subtypes in bot. De diversiteit binnen deze bloedvaten werd echter tot voor kort niet goed gewaardeerd. Gefestreerde of sinusoïdale capillairen vormen de meerderheid van de bloedvaten in de skeletale vasculatuur. Dit zijn sterk vertakte netwerken van bloedvaten die aanwezig zijn in de beenmergholte. Sinusoïdale endotheelcellen brengen vasculaire endotheliale groeifactor receptor-3 (VEGFR3) tot expressie, terwijl botarterieel endotheel negatief is voor Vegfr3 . Vasculaire structuren in bot kunnen worden afgebakend als laminine + / laag-Sca-1- / laag sinusoïden, Sca-1 + laminine + endosteale vaten, en Sca-1 + laminine + centrale slagaders . Onderzoek van de bloedvaten tijdens de postnatale ontwikkeling heeft geleid tot de identificatie van een nieuw bloedvat-subtype, type H genaamd, dat aanwezig is in actief groeiende gebieden van het bot. Zij worden type H genoemd omdat zij hoge niveaus van bloedvatmerkers, endomucine (Emcn) en CD31 (Pecam1) tot expressie brengen in vergelijking met sinusoïdale vaten, die lage niveaus van deze merkers tot expressie brengen en daardoor type L worden genoemd.
In een actief groeiend bot zijn type H vaten aanwezig in de metafyse en endosteum regio’s, terwijl type L vaten overheersen in het hele medullaire gebied. Type H capillairen zijn lineair gestructureerde, zuilvormig gerangschikte bloedvaten in vergelijking met een vertakt netwerk van type L capillairen. De voorkanten van type H vaten, die angiogenese in bot bewerkstelligen, bevatten uitstulpingen met een lumen. De functionele betekenis van deze unieke structuren in het vasculaire front blijft echter onbekend. Slagaders en arteriolen brengen ephrin B2 (Efnb2) tot expressie en zijn negatief voor Emcn expressie. Een subpopulatie van endotheelcellen binnen type H endotheel, die zowel Efnb2 als Emcn tot expressie brengen, wordt verondersteld arteriolaire bloedvaten (Efnb2+, Emcn-) te genereren. Deze subfractie van type H bloedvaten vertoont expressie van andere arteriële markers zoals Sox17 en neuropilin-1 . Slagaders zijn strak omhuld door α-smooth muscle actin+ (αSMA+) mesenchymale cellen, terwijl kleinere arteriolen αSMA- en platelet-derived growth factor receptor beta+ (PDGFRβ+) perivasculaire cellen hebben. Meerdere types bot mesenchymale cellen en hun associatie met bloedvat subtypes worden later in dit overzicht besproken. De botvasculatuur is dus heterogeen en uniek, en moet grondig onderzocht worden om weefselspecifieke vasculaire modificaties en gespecialiseerde functies te begrijpen.
3. Bloedstroom en oxygenatie in bot
De ruimtelijke ordening van bloedvaten is ingewikkeld en uniek in elk weefsel om een goede zuurstof- en nutriëntentoevoer naar het hele weefsel of orgaan te verzekeren. De organisatie van verschillende subtypes bloedvaten in lange beenderen wijst op een eigenaardig stromingspatroon van het bloed. De snelheid van het bloed is hoger in type H vaten dan in type L vaten. Wanneer bloed uit capillairen van type H naar beneden stroomt, daalt de bloedsnelheid met elke vaattak in de metafyse om een karakteristieke lage snelheid te bereiken voor capillairen van type L in de diafyse. Veelvuldige vertakkingen en samenvoegingen van vaatnetwerken in de diafyse houden de lage bloedsnelheid in de capillairen van de diafyse in stand. Oxygen Status in Bone Vascular Microenvironments
Het eigenaardige bloedstroompatroon in bot valt samen met de zuurstofstatus van de botmicro-omgeving. Meting van de lokale zuurstofspanning (pO2) in levende muizen toonde aan dat pO2 hoger is in het endosteale botgebied dan in de diepere sinusoïdale gebieden. De endosteale regio’s zijn gevasculariseerd door capillairen en arteriolen van het type H in vergelijking met de vaten van het type L in de sinusoïdale regio’s. Er is ook aangetoond dat lage vasculaire permeabiliteit in arteriële en type H vaten lage reactieve zuurstofspecies (ROS) in het micromilieu handhaven in vergelijking met gefenestreerde, zeer permeabele sinusoïden . Analyse van HSC’s in muizen met Hoechst-perfusie toonde aan dat de lokalisatie van lange-termijn HSC’s (LT-HSC’s) beperkt is tot de minst doorbloede gebieden in de BM . De zuurstofarme of hypoxische micro-omgeving ondersteunt de instandhouding van HSC’s en beschermt ze tegen schade veroorzaakt door zuurstofstress . Hypoxie-afhankelijke stabilisatie van hypoxie induceerbare factor (HIF) is essentieel voor de canonieke HIF-gemedieerde signaalroute die verschillende rollen speelt in bloedvaten , mesenchymale cellen , en hematopoietische cellen in de BM micro-omgeving.
Hypoxie en HIF-1α-gemedieerde regulatie van chondrocyt groei en overleving is essentieel voor chondrogenese en de ontwikkeling van de groeischijf . Een belangrijk downstream doelwit van HIF-1α is VEGF, een fundamentele factor die nodig is voor de vorming van bloedvaten in fysiologische en pathologische omstandigheden. VEGF speelt een pleiotrope rol in het reguleren van verschillende processen tijdens botontwikkeling, groei, en herstel . Genetische studies in chondrocyten illustreerden essentiële functies van hun VEGF in angiogenese en botvorming, naast het reguleren van chondrogenese . Hypoxie-gemedieerde regulatie van HIF controleert dus VEGF niveaus om de groei van bloedvaten en osteogenese in bot te koppelen . Stabilisatie van HIF in osteoprogenitors resulteert in de uitbreiding van de HSC niche en de bevordering van erytropoëtine productie in bot . HSCs maken ook gebruik van HIF signalering om nauwkeurig hun celcyclus en quiescence status in de BM te reguleren. Genetische en farmacologische manipulaties van de bloedstroom in ontwikkelende zebravissen beïnvloedde stikstofoxide synthase signalering in primitieve HSCs wat resulteerde in defecte HSC ontwikkeling. De bloedstroom speelt ook een belangrijke rol bij het mobiliseren van hematopoietische cellen uit botten naar verschillende organen en weefsels. Bij muizen bevorderen sinusoïdale vaten met een hoge permeabiliteit de migratie en differentiatie van HSPC’s. Een afnemend aantal type H vaten en arteriolen met de leeftijd in het bot leidt tot een verminderde doorbloeding van het skelet en een verminderde HSC functie. Bovendien leidt manipulatie van de bloedstroom in botten tot defecte angiogenese en botvorming, wat suggereert dat de bloedstroom een potentiële oorzaak is van leeftijdsgebonden botverlies. Deze overtuigende bewijzen pleiten voor het belang van de bloedstroom in het handhaven van de homeostase van het skelet door het reguleren van botvorming en hematopoiese.
3.2. Klinisch belang van de bloedstroom in het skelet
Ondanks verschillen in botstructuren zijn studies van knaagdiermodellen nuttig geweest voor de ontwikkeling van therapeutische strategieën om menselijke botziekten aan te pakken. Het basisinzicht in bloedvaten en bloedstroom in het skelet is voornamelijk afgeleid van bevindingen in knaagdiermodellen. Knaagdieren vertonen een leeftijdsgebonden botverlies dat vergelijkbaar is met dat bij de mens. Opmerkelijk is dat de afname van arteriële beenvaten met de leeftijd bij muizen overeenkomt met de leeftijdsgebonden afname van de arteriële bloedstroom in het dijbeen bij de mens. Recente demonstratie van verminderde type H vaten in oudere en osteoporotische menselijke proefpersonen benadrukt het belang van het onderzoeken van skeletale bloedvaten bij knaagdieren.
Een toenemend aantal klinische bewijzen wijst op het belang van de bloedstroom bij het handhaven van de homeostase van het skeletstelsel. Verminderde bloedtoevoer werd gemeten in botten van oudere vrouwen met osteoporotische aandoeningen . Een verminderde bloedtoevoer naar de botten veroorzaakt het afsterven van botcellen, wat leidt tot de ontwikkeling van osteonecrose. Een vergelijkende studie bij patiënten met een eenzijdige arteriële occlusieve aandoening toonde een nadelig effect aan van een gebrekkige bloedstroom op de botmineralisatie . Defecten in de bloedstroom in het subchondrale gebied zijn geïdentificeerd als een potentieel mechanisme in het genereren van osteoartritis. Systemische aandoeningen zoals diabetes , chronische obstructieve longaandoeningen , en hypertensie die de vasculaire perfusie belemmeren worden in verband gebracht met botafwijkingen. Bovendien is bloedtoevoer van cruciaal belang voor de initiatie van eeltvorming tijdens fractuurgenezing en herstel. Defecte bloedvatvorming wordt waargenomen op breukplaatsen die vertraagde genezing en regeneratieprocessen vertonen. Door ziekte veroorzaakte osteopenie condities zoals bedrust en het ontlasten van de achterste ledematen zijn ook in verband gebracht met veranderingen in de bloedtoevoer naar het bot. Ondanks klinische gegevens die de experimentele bevindingen ondersteunen, is verder onderzoek nodig om de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij het ontstaan van deze klinische aandoeningen te begrijpen.
4. De vasculaire micro-omgeving voor mesenchymale cellen
4.1. Types Mesenchymale Stam- en Progenitorcellen die beenmergstroma vormen
Mesenchymale lijncellen die een meerderheid van de beenmergstromale celpopulatie uitmaken, vormen een belangrijke component van de beenmergmicro-omgeving. Multipotente mesenchymale stam- en progenitorcellen (MSPCs) kunnen verschillende types beenmerg mesenchymale stromale cellen genereren, waaronder osteoblasten, chondrocyten, adipocyten, en reticulaire cellen. Inzicht in de hiërarchische relatie van BM stromale cellen is nog steeds een intensief onderzoeksgebied. Hoewel de perivasculaire oorsprong van MSPCs in verschillende organen is gesuggereerd, zijn er verschillende golven van stromale cellen geïdentificeerd in het zich ontwikkelende beenmerg. Genetische lineage tracing technieken hebben belangrijke kennis opgeleverd in het begrijpen van de heterogeniteit geassocieerd met BM mesenchymale cellen. Nestin-GFP+ cellen omwikkelen endotheelcellen (ECs) die slagaders en type H haarvaten vormen. Perivasculaire Nestin-GFP+ cellen werden geïdentificeerd om vroege MSPCs te markeren, die beenmergstroma en bot-lineage cellen kunnen genereren. Op dezelfde manier bezitten osterix+ neonatale mesenchymale cellen het potentieel om beenderlijncellen, chondrocyten, adipocyten, en BM stroma te genereren. Daarentegen hebben osterix+ embryonale en volwassen mesenchymale cellen een beperkt potentieel. Opmerkelijk is dat zowel osterix + en Nestin-GFP + cellen aanwezig zijn in de buurt van type H haarvaten en afwezig rond perisinusoïdale type L haarvaten . Perisinusoïdale stromale cellen die leptinereceptor (LepR) tot expressie brengen, werden geacht bij te dragen tot de botlijncellen wanneer zij vroeg tijdens de ontwikkeling worden gemarkeerd. Opmerkelijk is dat LepR expressie in volwassen mesenchymale cellen hun adipogeen potentieel bevordert en hun osteogene celtype remt. LepR+ cellen dragen bij tot C-X-C motief chemokine ligand 12 (Cxcl12) uitdrukkende cellen in het beenmerg . Nestin-negatieve mesenchymale cellen die Cxcl12 tot expressie brengen, leveren de HSC-ondersteunende micro-omgeving. Daarom zal het interessant zijn om een induceerbaar (-CreER) systeem te gebruiken om de fase-specifieke bijdrage van LepR+ cellen in BM stroma te begrijpen.
In tegenstelling tot perivasculaire MSPCs, zijn cellen van niet-perivasculaire oorsprong ook geïdentificeerd om bij te dragen aan bot lineage cellen en BM stroma. Lineage tracing cellen van chondrogene oorsprong met behulp van Col2-CreER systeem aangetoond dat hun potentieel om bot lineage cellen en Cxcl12-abundant reticulaire stromale cellen te vormen . Evenzo, lineage tracing met behulp van andere chondrogene systemen zoals Sox9-en Aggrecan-CreER bevestigde ook de cellen ‘potentieel om meerdere mesenchymale lijn cellen te genereren. Identificatie van Gremlin1 als een marker voor cellen met osteochondroreticulair potentieel geeft het mogelijke bestaan aan van verschillende progenitor subtypes binnen de pool van MSPCs. Klonaal expanderende Gremlin1+ cellen werden geïdentificeerd in de groeischijf en metafyse regio en zij missen adipocyte differentiatiepotentieel. Deze studies tonen het bestaan aan van heterogeniteit in MSPCs en de noodzaak om subtypes binnen de populatie te begrijpen om hun hiërarchische relatie te identificeren.
4.2. Lokalisatie van Mesenchymale Stromale Cellen in de Vasculaire Niche
Lokalisatie van MSPCs suggereert dat meerdere regio’s binnen de beenmerg micro-omgeving kunnen ondersteunen en niches voor MSPCs kunnen bieden. Col2+, Sox9+, en Aggrecan+ cellen bevinden zich op de groeiplaat, een avasculaire regio. Gremlin1+ cellen zijn aanwezig in zowel de groeiplaat als de metafyse regio’s . Nestin-GFP + cellen bevinden zich rond de slagaders en in de metafyse . PDGFRβ + mesenchymale cellen vertonen een distributiepatroon vergelijkbaar met Nestin-GFP + cellen . De meerderheid van osterix+ cellen zijn gelokaliseerd rond type H vaten in de metafyse . LepR+ en Cxcl12+ cellen zijn grotendeels gelokaliseerd rond type L (perisinusoïdale) vaten . Chondrocyten zijn aanwezig in de avasculaire zone, typisch in de groeiplaat of de epifyse van beenderen . Osteogene progenitorcellen zijn specifiek gelokaliseerd rond vaten van type H in de metafyse- en endosteumregio’s . Vetcellen of adipocyten zijn bij voorkeur aanwezig in de perisinusoïdale ruimte van de diafyse. Reticulaire cellen zijn ook gelokaliseerd rond vaten van type L in het perisinusoïdale gebied . Vasculaire gladde spiercellen zijn αSMA + periarteriële cellen, strak omsluiten slagaders in het beenmerg micro-omgeving . Aldus lokaliseren subpopulaties van heterogene BM mesenchymale stromale cellen zich bij voorkeur rond specifieke subtypes bloedvaten, wat wijst op het bestaan van gespecialiseerde vasculaire micromilieus (Figuur 2).
Er zijn aanwijzingen dat bloedvaten een centrale rol spelen in de ondersteuning van de lokale micro-omgeving. Hoge expressie van pro-osteogene factoren in type H vaten genereert de micro-omgeving die nodig is voor osteoprogenitors. Het bevorderen van type H capillairen in bot resulteert in een toename van het aantal osteoprogenitorcellen. Evenzo bindt de door het endotheel vrijgemaakte, van bloedplaatjes afgeleide groeifactor B (PDGF-B) zich aan de PDGF-receptor die aanwezig is op mesenchymale cellen, om groeigemedieerde signaalwegen te activeren. Overexpressie van PDGF-B in bot-endotheel leidt tot een toename van PDGFRβ+ perivasculaire mesenchymale cellen in het beenmerg. Mesenchymale cellen geven ook angiogene factoren af zoals VEGF, angiopoietine, FGF, en BMP om een onderlinge relatie te onderhouden bij het reguleren van een specifieke beenmerg micro-omgeving.
5. Blood Vessels in the Haematopoietic Stem Cell (HSC) Microenvironment
5.1. Bone Endothelial Cells in HSC Maintenance
Een sterke onderlinge afhankelijkheid van ECs en HSCs is aangetoond tijdens zowel primitieve als definitieve hematopoiese. Het belang van de BM vasculatuur werd aanvankelijk alleen gewaardeerd in trombopoiese, stamcel mobilisatie, en homing . Identificatie van het voorkomen van lange-termijn (LT) HSCs in de buurt van bloedvaten genereerde een immense interesse in het veld om het beenmerg vasculaire niche te begrijpen . Gekweekte EC’s van niet-hematopoietische organen zoals hart en lever bleken HSC’s in vitro te kunnen onderhouden, terwijl EC’s van nieren dit potentieel ontbeerden. Later, identificatie van weefselspecifieke moleculaire signalen in ECs suggereerde uniek potentieel van beenmerg endotheel in diepgaande ondersteuning van HSCs en hematopoiese in vergelijking met ECs van andere organen.
Endotheliale specifieke deletie van glycoproteïne 130 (gp130), een subeenheid van receptoren die IL-6 chemokine familie binden, resulteerde in hypocellulair beenmerg en verminderde HSC aantallen . Regeneratie van sinusoïdale ECs na bestraling werd sterk beïnvloed door remming van VEGFR2 signalering met een blokkerend antilichaam. E-selectine werd gesuggereerd exclusief tot expressie te komen in het beenmerg endotheel, en deletie van dit gen verhoogt de rust en weerstand van de HSC tegen bestraling. Naast direct celcontact werd aangetoond dat ECs oplosbare factoren vrijgeven, angiocriene factoren genoemd, om de HSC micro-omgeving te reguleren. Cxcl12 en stamcelfactor (Scf) zijn belangrijke en veel onderzochte angiocriene factoren van BM ECs die betrokken zijn bij het reguleren van de HSC homeostase. Endotheliale celspecifieke deletie van Scf resulteerde in verminderde HSC aantallen met verminderd repopulatiepotentieel na BM transplantatie. In een gelijkaardige studie resulteerde deletie van Cxcl12 in ECs in depletie van HSCs en hun lange termijn repopulerende activiteit. In een recente studie leidde activering van Notch signalering in ECs tot de expansie van zowel cellulaire als angiocriene componenten van de HSC micro-omgeving. Endotheliale Notch signalering bevorderde de vorming van nieuwe type H capillairen, kleine arteriolen, PDGFRβ+ perivasculaire mesenchymale cellen, en cellulaire Scf niveaus. Arteriolaire Micro-omgevingen voor lange-termijn HSCs
Arteriolaire micro-omgevingen bestaande uit arteriële ECs en de omliggende NG2 + mesenchymale cellen werden aangetoond dat HSC in een rusttoestand te behouden . Evenzo werd aangetoond dat sinusoïdale bloedvaten en omliggende LepR+ mesenchymale cellen een micromilieu vormen om de HSC-populatie in stand te houden. In een andere studie werd aangetoond dat α-catulin GFP+ c-Kit+ HSC’s zich lokaliseren in het centrale merggebied dat bestaat uit een sinusoïdale micro-omgeving gevormd door sinusoïdale bloedvaten en LepR+ mesenchymale cellen. Er wordt ook één perisinusoïdaal micromilieu voorgesteld voor zowel rustende als delende HSC’s. Arteriële bloedvaten met minder permeabiliteit bleken HSC in een lage ROS te houden in vergelijking met zeer permeabele sinusoïden die betrokken zijn bij celtrafficking en homing. Endotheliale Notch signalering-gemedieerde versterking van arteriolaire bloedvaten leidt tot de uitbreiding van HSC niches die resulteren in verhoogde HSC aantallen en hun functie in jonge muizen . Recent werd Hoxb5 expressie in de BM geïdentificeerd om de LT-HSCs populatie af te bakenen. Ruimtelijke lokalisatie van Hoxb5+ HSCs toont aan dat zij direct verbonden zijn aan VE-cadherin+ ECs, wat wijst op hun nauwe associatie met bloedvaten in de BM micro-omgeving. De studie geeft geen verdere details over de vasculaire micro-omgeving in de buurt van Hoxb5+ HSCs. Het zal interessant zijn om de lokalisatie van Hoxb5+ HSCs in de context van meerdere vasculaire compartimenten aanwezig in de BM micro-omgeving te begrijpen.
6. Slotopmerkingen
Ondanks de opkomende interesse in de bot vasculatuur en dat het manipuleren van bloedvaten de BM micro-omgeving zou kunnen reguleren, is onze kennis van heterogene vasculaire niches en endotheel regulerende factoren beperkt, om inzicht te krijgen in de vat-gemedieerde organisatie van de BM micro-omgeving. Tabel 1 geeft een overzicht van belangrijke factoren die bestudeerd zijn in bot endotheelcellen en hun specifieke functies. Het wordt steeds duidelijker dat de bot vasculatuur zeer complex is, heterogeen is samengesteld uit verschillende bloedvat types, en begiftigd is met gespecialiseerde functies die botvorming, hematopoiese, en botregeneratie controleren. ECs die deze heterogene bloedvaten vormen, dragen samen met hun vrijgegeven angiocriene factoren en ondersteunende omringende celtypes bij tot de vorming van meerdere micro-omgevingen in het beenmerg. Bovendien regelt de lokale zuurstofstatus, gegenereerd door de organisatie van haarvaten en microcirculatie, het gedrag en de functies van de micromilieus. De betrokkenheid van meerdere factoren en celtypes suggereert het bestaan van gedisciplineerde regulatiemechanismen om de integriteit van lokale niches te controleren. Het ontleden van cellulaire en moleculaire componenten van deze lokale micromilieus zal ons begrip van klinisch significante HSCs en MSCs in bot vergroten.
| Factoren | Modificatie | Functies | Referentie(s) |
| Cxcr4 | EC-specifieke deletie (geïnduceerd) | Verhoogde vasculaire permeabiliteit HSPC egress | |
| Cxcl12 | EC-specifieke deletie (constitutief) | Verlaagde HSC-frequentie | |
| Dll1 | EC-specifieke deletie (geïnduceerd) | Monocytenontwikkeling | |
| Dll4 | EC-specifieke deletie (geïnduceerd) | reguleert type H vaten Koppeling van angiogenese en osteogenese hematopoiese |
|
| Fbw7 | EC-specifieke deletie (geïnduceerd) | Heractivering van type H vaten in verouderde botten induceren arteriolen vorming toename PDGFRb+, alpha-SMA+ mesenchymale cellen verhogen HSC frequentie | |
| Fgfr1/2 | EC-specifieke deletie (geïnduceerd) | Impacte vasculaire integriteit vermindert HSPC’s en MSPC’s | |
| Gp130 | EC-specifieke deletie (constitutief) | Hypocellulair beenmerg, merg dysfunctie, en splenomegalie | |
| Hif1a Vhl |
EC-specifieke deletie (geïnduceerd) | Reguleert type H vaten Koppeling van angiogenese en osteogenese |
|
| Pdgfb | EC-specifieke overexpressie (geïnduceerd) | Verhoogde PDGFRb+, alpha-SMA+ mesenchymale cellen | |
| Pecam1 | Globale deletie | Geen substantiële verandering in bloedvaten | |
| Scf | EC-specifieke deletie (constitutief) | Verlaagde HSC-frequentie | |
| Sele | Globale deletie | bevordert HSC-quiescentie en resistent tegen bestraling | |
De botmassa wordt ernstig aangetast bij fysiologische veranderingen zoals veroudering en bij systemische ziekten zoals diabetes en hypothyreoïdie . De BM micro-omgeving wordt gewijzigd in overeenstemming met deze fysiologische en pathologische omstandigheden in het lichaam. Deze veranderingen kunnen gepaard gaan met versterking of vermindering van een specifiek micromilieu binnen het beenmergcompartiment om veranderingen in de fysiologie van het gehele lichaam te compenseren. Bijvoorbeeld, leeftijdsgerelateerde fysiologische veranderingen leiden tot verlies van botmassa en worden geassocieerd met het verlies van type H vaten die de ondersteunende micro-omgeving bieden voor osteoprogenitors. Op dezelfde wijze werden veranderingen in de BM micro-omgeving waargenomen tijdens kanker en metastase. Deze bewijzen tonen sterk aan dat de dynamische aard van de beenmerg micro-omgeving wijzigingen ondergaat op basis van de lokale en systemische eisen en functies.
ECs spelen een centrale rol in het construeren en orkestreren van verschillende micro-omgevingen in de BM zou mogelijk kunnen dienen als een uitstekend doelwit om specifieke niches in bot te manipuleren. Reactivatie van type H bloedvaten in oude muizen zou neo-osteogenese kunnen bevorderen, wat leidt tot nieuwe botvorming en toename van de botmassa. Ondanks de mogelijke therapeutische toepassingen, heeft de beperkte kennis van de botvasculatuur een grote invloed op ons begrip van de organisatie en lokalisatie van micro-omgevingen in bot. Karakterisering van heterogene bloedvaten en hun endotheel-afgeleide factoren en verdere inzichten in de cellulaire en moleculaire componenten van micromilieus zijn van cruciaal belang om de interactie en rol van bloedvaten in het reguleren van de beenmergarchitectuur in verschillende fysiologische en pathologische omstandigheden te ontrafelen.
Conflicts of Interest
De auteur verklaart dat er geen belangenconflict is met betrekking tot de publicatie van dit artikel.
Acknowledgments
Funding werd verstrekt door de Wellcome Trust, de Royal Society, en de Medical Research Council, UK.