Op 17 april 1492 bereikte Christoffel Columbus de eerste stap in de richting van zijn droom om naar het westen te varen om een snellere route te vinden naar de Maluku-eilanden, een handelscentrum voor specerijen, toen de reis, waarvoor de Portugese koning financiering had geweigerd, werd goedgekeurd door de katholieke monarchen van Spanje, Ferdinand en Isabella.
Columbus had de Spaanse vorsten in 1486 benaderd, en zij ondertekenden uiteindelijk het contract, bekend als de “Capitulaciones”, in de stad Santa Fe, bij Granada, bijna zes jaar later. Krachtens dit contract werd hij benoemd tot admiraal, onderkoning en gouverneur van het land dat hij had ontdekt en had hij recht op tien procent van de winst van “alle soorten koopwaar, hetzij parels, edelstenen, goud, zilver, specerijen, en andere voorwerpen en koopwaar van welke aard ook, naam en soort ook, die kunnen worden gekocht, verhandeld, ontdekt, verworven en verkregen binnen de grenzen van de genoemde Admiraliteit”.
In de Capitulaciones stond ook dat hij op zijn reizen het woord van God zou verspreiden.
Columbus verspilde geen tijd. Hij vertrok op 3 augustus vanuit Palos de la Frontera, in de provincie Huelva, voor deze reis. Er waren 90 mannen op drie schepen: de Pinta en de Niña, beide kleine karvelen, en de grotere Santa María.
Hij bereikte niet zijn doel om de specerijeneilanden op deze ongebruikelijke route te bereiken, maar kwam in plaats daarvan aan op een eiland in de Bahamas dat hij San Salvador noemde; de inboorlingen hadden het Guanahani genoemd. Het land werd voor het eerst gezien op 12 oktober, naar verluidt door een matroos aan boord van de Pinta, hoewel Columbus blijkbaar beweerde dat hij het had gedaan, om te voorkomen dat hij de beloning moest betalen die hij de bemanning had beloofd voor het feit dat hij de eerste was die dit had gedaan.
Nadat Columbus op 26 oktober Cuba had bereikt, waarvan hij dacht dat het China was, kwamen de schepen op 5 december aan op het eiland La Española (de inboorlingen noemden het Haïti).
Op de 25e liep de Santa María aan de grond en moest worden verlaten, en de anderen zetten op 16 januari koers naar Spanje, om uiteindelijk begin maart via Portugal weer aan te komen.