Aan het Wellman College overspoelen duizenden hamsters de campus nadat ze per ongeluk zijn losgelaten door Sherman Klump, een morbide zwaarlijvige, goedhartige professor. Ondertussen heeft Sherman een experimentele formule gecreëerd die het DNA van een zwaarlijvig persoon reconstrueert op een manier die hen in staat stelt gemakkelijker gewicht te verliezen.
Na zijn lezing ontmoet Sherman en wordt hij op slag verliefd op Carla Purty, een scheikunde afgestudeerde die een grote fan is van zijn werk. Na een diner met zijn onbeleefde familie vraagt Sherman Carla mee uit, wat zij tot Shermans verrassing accepteert. Het afspraakje begint goed en Carla toont bewondering voor Shermans werk, maar de onaangename gastkomiek van de club, Reggie Warrington, bespot hem publiekelijk over zijn gewicht. Sherman wordt depressief en na een nachtmerrie waarin hij een hongerige reus wordt die de stad vernietigt, test hij zijn serum op zichzelf en verliest binnen enkele seconden 250 pond. Overweldigd door zijn onmiddellijke gewichtsverlies, gaat hij uit en koopt enorme hoeveelheden kleding van normale grootte om het te vieren, en een $47.000 Dodge Viper RT/10 sportwagen op zijn faculteit onkostenrekening. Sherman ontdekt echter dat de effecten van het serum slechts tijdelijk zijn.
Sherman neemt een valse identiteit aan, “Buddy Love”, en nodigt Carla opnieuw uit voor een afspraakje in dezelfde club. Reggie is weer aanwezig, en Sherman neemt wraak door hem genadeloos te onderbreken. Sherman’s “Buddy” persona begint een onafhankelijke persoonlijkheid te ontwikkelen door het verhoogde testosterongehalte van de transformatie, en verandert geleidelijk van zijn gewone goedmoedige zelf in pervers en super-zelfverzekerd. Klumps labassistent en goede vriend Jason ziet hem wegvluchten wanneer het serum begint te werken. Jason merkt dat hij een creditcard met de naam Klump erop in de bar heeft achtergelaten, en achtervolgt hem naar zijn auto in de veronderstelling dat hij een dief is – uiteindelijk getuige van Sherman’s transformatie terug naar zijn normale zelf.
De volgende ochtend heeft Dean Richmond een ontmoeting met Sherman en de rijke zakenman Harlan Hartley in The Ritz geregeld om het serum uit te leggen in de hoop Hartley’s $ 10.000.000 donatie aan de wetenschapsafdeling te krijgen. Sherman arriveert in The Ritz en doet zich voor als Buddy met Carla. Wanneer Richmond hem opmerkt, vraagt Carla aan Buddy of hij Sherman’s plaats wil innemen; hij doet dat en strijkt alle eer van Sherman’s werk op. Hartley en Richmond zijn erg onder de indruk, en Richmond nodigt hem uit voor het Alumni Bal de volgende avond. Ondertussen pikt Buddy drie mooie vrouwen op, tot grote woede en afschuw van Carla, die hem dumpt en wegloopt. Hij nodigt de vrouwen en vele anderen uit om bij hem thuis een feestje te bouwen en gaat met de drie vrouwen naar bed.
Richmond ontslaat niet alleen Sherman, maar vertelt hem ook vrolijk dat Buddy zijn plaats zal innemen op het Alumni Bal. Sherman ziet een beschimpende videoband van zijn alter ego en besluit dat hij genoeg heeft van Buddy. Hij besluit om alle serummonsters te vernietigen, wat hij doet met Jason’s hulp. Sherman is van plan om dingen recht te zetten met Carla en de toelage van Hartley te krijgen. Helaas heeft Buddy dit gepland door een monster van het serum te verstoppen in een van Sherman’s blikjes dieetshake, die Sherman drinkt, waardoor hij weer in Buddy verandert. Jason probeert hem ervan te weerhouden naar het bal te gaan, maar Buddy slaat hem met één klap in het gezicht knock-out en vertrekt.
Op het bal demonstreert Buddy de effecten van het serum aan het publiek, maar Jason arriveert op tijd en confronteert Buddy, omdat hij heeft ontdekt dat Buddy’s testosterongehalte op een dodelijk hoog niveau van 60.000% ligt. Buddy is van plan een grote hoeveelheid van het drankje te drinken om voorgoed van Sherman af te komen; Jason weet dat als hij het drinkt, het Sherman en mogelijk ook Buddy zal doden. De twee raken in een kort vuistgevecht verwikkeld, maar Sherman begint Buddy van binnenuit te bevechten. Sherman transformeert uiteindelijk in zijn normale zelf en geeft zijn wandaden toe aan het geschokte publiek, inclusief zijn ouders en Carla; hij zegt dat Buddy was wie hij dacht dat hij en iedereen wilde dat hij was, en dat hij zichzelf moet accepteren voor wie hij is. Als hij weggaat, houdt Carla hem tegen en vraagt waarom hij loog; hij zegt dat hij niet geloofde dat zij hem zou accepteren. Hoewel ze geen romantische relatie beginnen, blijven Sherman en Carla vrienden en delen een dans met elkaar. Richmond neemt Sherman weer aan en Hartley geeft de donatie aan Sherman omdat hij “een briljant wetenschapper en een heer is.”