Tufted angioom (Angioblastoom van Nakagawa, progressief capillair hemangioom)

Tabel I.

Medische therapie	chirurgische therapie	Fysische modaliteiten
Aspirine, dipyridamole, of ticlodipine-voor symptomen en preventie, coagulopathie/KMP
Systemische corticosteroïden-succesvol bij minder dan 10% tumoren (om de tumor daadwerkelijk in omvang te verminderen)	chirurgische excisie	Embolisatie-soms gecombineerd met chirurgie
Vincristine		Pulsed dye laser
Interferon alpha-2a- na de leeftijd van 1, minder risico op spastische diplegie		Argon laser
Topische of geïnjecteerde steroïden-alleen voor symptomen		Radiotherapie-als risico zwaarder weegt dan voordeel
Rapamycine (sirolimus), andere anti-angiogenic, of chemotherapie		Cryotherapie-meestal niet doeltreffend

Optimale therapeutische aanpak voor deze ziekte

Door de zeldzaamheid van TA is het bewijsmateriaal waarop de behandeling kan worden gebaseerd schaars en meestal anekdotisch van aard. Vaak is de beste behandeling voor een patiënt helemaal geen behandeling, maar de behandeling is sterk afhankelijk van de klinische situatie. Bij de keuze van de therapeutische aanpak moet men rekening houden met de plaats, de snelheid van de groei en de status van het stollingsonderzoek.

1. TA zonder trombocytopenie of coagulopathie

In kleinere tumoren, wanneer er geen aantasting is van vitale structuren, geen functionele problemen, en geen systemische complicaties, kan een conservatieve benadering aangewezen zijn. Waakzaam afwachten zal de arts in staat stellen om te bepalen of de TA spontaan uit zichzelf zal regresseren, wat in sommige gevallen is gerapporteerd te gebeuren.

Als een agressievere behandeling geïndiceerd lijkt, dan kunnen systemische, chirurgische of andere fysieke modaliteiten noodzakelijk zijn. Dit zou analoog zijn aan de situatie waarin een IH een agressieve therapie rechtvaardigt omdat het oculaire complicaties veroorzaakt, luchtwegcomplicaties, of misvorming van een cosmetisch gevoelig gebied zoals het centrale gezicht.

Voor gelokaliseerde laesies wordt vroegtijdige excisie aangeraden om uitbreiding van de laesie en de noodzaak van toekomstige systemische therapie met middelen die een wisselende werkzaamheid hebben laten zien en die niet goedaardig zijn in hun bijwerkingenprofiel, te voorkomen. Helaas zijn recidieven na excisie niet ongewoon.

Cryotherapie, elektrocauterisatie en radiotherapie zijn in individuele gevallen geprobeerd, met weinig succes en hoge recidiefpercentages. In geval van agressieve groei of KMP, kan embolisatie van TA soms effectief zijn, vooral pre-operatief of als de laesie symptomatisch is, maar niet chirurgisch te verwijderen.

Pulsed dye laser is gebruikt met wisselende resultaten en is waarschijnlijk effectiever voor een kleine, oppervlakkige TA. In één gerapporteerd geval van een 7-jarige met TA resulteerden vijf behandelingen met een 585nm gepulseerde kleurstoflaser, met een spotgrootte van 7 mm, een pulsbreedte van 0,45 microseconde en fluences oplopend van 6,5-8 joule/cm2 in een merkbare verlichting van de laesie, afname van de pijn en geen recidief gedurende twee jaar. Een artikel vermeldt een succesvolle verlichting en oplossing van TA bij een volwassene na behandeling met een argon afstembare kleurstoflaser na mislukking met gepulseerde kleurstoflaser; een ander beschrijft een goede reactie op intens gepulseerd licht. Andere rapporten beschrijven laesies behandeld met pulsed dye laser zonder succes, waarschijnlijk als gevolg van diepere betrokkenheid die niet toegankelijk was voor lasertherapie.

Aspirine, meestal in doses van 5 tot 10mg/kg/dag, is ook effectief gebleken en kan pijn verminderen, en in sommige gevallen zwelling van zachte weefsels, bij KHE, zelfs zonder laboratoriumbewijs van een coagulopathie (figuur 10). Het kan ook helpen bij het voorkomen van trombocytenvangst en KMP.

Figuur 10.

Er moet rekening worden gehouden met bijwerkingen zoals bloedingen, gastritis en zeldzame anafylactische reacties. Bij pediatrische patiënten is ook het syndroom van Reye een punt van zorg. Dit syndroom, waarbij mitochondriale disfunctie optreedt, leidt in 30-40% van de gevallen tot leverfalen, encefalopathie en de dood.

Het is meestal gemeld bij gebruik van hogere doses (veel meer dan 5-10mg/kg/dag) aspirine in combinatie met influenza of varicella. Daarom moeten kinderen die chronisch aspirine gebruiken zich laten vaccineren tegen varicella voordat ze met de therapie beginnen, moeten ze jaarlijks een griepprik krijgen en moeten ze tijdens een griepachtige ziekte nauwlettend in de gaten worden gehouden.

Als deze voorzorgsmaatregelen worden genomen, denken wij dat het risico van Reye niet opweegt tegen het voordeel voor de meeste patiënten in deze setting; prospectieve trials die de risico’s en voordelen van aspirine bij de behandeling van KHE of andere vasculaire malformaties evalueren, zijn echter niet op voldoende grote schaal uitgevoerd om deze vraag definitief te beantwoorden.

Rapporten van werkzaamheid met vergelijkbare antiplaatjesmiddelen zoals ticlodipine (10mg/kg/dag) geven aan dat deze reacties waarschijnlijk eerder verband houden met verbetering van lokale trombocytenvangst dan met echte afname van de laesiegrootte. Meerdere rapporten lijken erop te wijzen dat soms KMP in KHE kan worden afgewend of zelfs omgekeerd met alleen antiplaatjesmiddelen. Dipyridamole (1,5mg/kg/dag) is in sommige series ook effectief gebleken in het op peil brengen van het bloedplaatjesgehalte in het geval van KMP.

Systemische corticosteroïden zijn met enig succes gebruikt als behandeling voor TA. Net als bij IH variëren de gebruikte doses van 2 tot 5mg/kg/dag tijdens de beginfase van de therapie. Deze behandelingsaanpak lijkt meer succes te hebben in het geval van coagulopathie en/of trombocytenvangst en bij KMP dan bij de behandeling van TA’s zonder coagulopathie. Duurzame vermindering van de tumorgrootte treedt op in minder dan 10% van de laesies met steroïden.

Vincristine is ook gemeld op casusniveau als een therapie voor TA. Het is gebruikt als monotherapie of in combinatie met steroïden bij levensbedreigende KMP. Het kan ook worden gebruikt in combinatie met excisie om recidief te voorkomen en de resterende tumorlast te verkleinen. De gebruikelijke dosering is 0,25mg/kg/week gedurende vele weken, afhankelijk van de respons. Als systemische middelen nodig zijn om de tumor te laten slinken, dan is vincristine waarschijnlijk een betere optie dan IFN-alfa-2a bij kinderen jonger dan 1 jaar vanwege de hieronder besproken spastische diplegie.

Interferon alfa-2a (IFN-alfa-2a) in een dosis van 1 miljoen internationale eenheden/m2 bij kinderen, en 1-3 miljoen internationale eenheden (MU) subcutaan bij volwassenen, driemaal per week, is vaak beschreven als de eerstelijns behandeling van keuze voor systemische therapie als laesies niet vatbaar zijn voor lokale excisie. Het precieze mechanisme van deze medicatie is onbekend, maar het schijnt anti-angiogene eigenschappen te hebben die de proliferatie van endotheelcellen remmen.

Interferon lijkt in sommige gevallen de proliferatie te stoppen, en heeft in andere rapporten zelfs geleid tot het krimpen van de tumor, maar er zijn ook meerdere casusrapporten waarin TA wordt beschreven die niet op deze therapie reageert. Spastische diplegie en motorische stoornissen zijn een groot risico van interferontherapie bij kinderen jonger dan één jaar.

In één meta-analyse ontwikkelden 27 van de 441 kinderen die met interferon alpha werden behandeld neuromotorische complicaties. Al deze kinderen waren minder dan 1 jaar oud. Hoewel kleine motorische stoornissen gewoonlijk verbeteren nadat de behandeling is gestopt, doet spastische diplegie dat vaak niet. Daarom moet interferon in deze leeftijdsgroep (<1 jaar) alleen worden overwogen als het risico van de tumor groter wordt geacht dan het risico van motorische stoornissen/spastische diplegie.

Indien gebruikt, zijn neurologische beoordeling aan de basis en seriële onderzoeken essentieel tijdens de behandeling met interferon. De bijwerkingen van interferonbehandeling kunnen bij oudere patiënten onaangenaam zijn. Volwassenen melden vaak griepachtige verschijnselen, hoofdpijn, buikpijn, vermoeidheid, misselijkheid en zwakte. De respons op interferon lijkt niet te correleren met markers van vasculaire proliferatie, zoals het gehalte aan basale fibroblast groeifactoren in de urine.

De dosering, bijwerkingen en praktische aspecten van het gebruik van systemische corticosteroïden, vincristine, interferon alfa-2a en andere systemische middelen worden meer in detail besproken in het CDS Dermatologie hoofdstuk gewijd aan KHE, omdat ze vaker nodig zijn in deze setting. De principes voor de behandeling van zeer grote uitgebreide TA (of TA met KMP) zijn dezelfde als voor grote uitgebreide KHE (of KHE met KMP).

2. TA zonder tromboctypenie maar met chronische laaggradige coagulopathie

Zoals hierboven besproken, kan TA vaak een laaggradige vorm van coagulatie binnen de laesie hebben in plaats van volwaardige KMP. Wij menen dat dit kan bijdragen tot geassocieerde symptomen en zelfs vergroting van de laesie. Theoretisch kan de remodellering die met deze coagulopathie gepaard gaat, zelfs bijdragen tot angiogenese en verspreiding van de laesie. Aanwijzingen hiervoor zijn verhoogde D-dimeren en verlaagd fibrinogeen, met lage normale of licht verlaagde bloedplaatjes.

Wanneer TA zich in deze setting presenteert, kan aspirine vaak nuttig zijn bij het omkeren van de coagulopathie en het normaliseren van de stollingslaboratoriumonderzoeken, en bij het verminderen van de symptomen en de grootte of hardheid van de laesie. Dit kan worden bereikt met 5-10mg/kg/dag aspirine op chronische basis.

Hoewel het syndroom van Reye een zorg is bij jongere kinderen (vooral in de setting van influenza of varicella), heeft de zeldzaamheid ervan en de afname van de varicella-incidentie door vaccinatie ons meer gerustgesteld dat het voordeel vaak groter is dan het risico voor langdurig gebruik van aspirinetherapie in de setting van vasculaire malformaties. Natuurlijk moet deze berekening op individuele basis worden gemaakt voor een bepaalde patiënt, afhankelijk van hun klinische situatie.

Families moeten worden geïnstrueerd om de behandeling met aspirine te stoppen als tekenen en symptomen van influenza, varicella, of (misschien) een koortsachtige ziekte optreden; hypercoagulabiliteit kan echter verergeren in de setting van ziekte en dehydratie, dus het belang van hydratatie tijdens ziekte moet worden benadrukt. Ticlodipine 10mg/kg/dag is een andere optie als er een contra-indicatie voor aspirine is of als er aanvullende therapie nodig is om de coagulopathie onder controle te houden. Deze therapie interfereert, net als aspirine, met de bloedplaatjesfunctie.

3. TA met trombocytopenie en een consumptieve coagulopathie (echte KMP):

De behandeling van echte KMP is complex en valt buiten het bestek van deze publicatie. Raadpleeg het KMP-hoofdstuk van Decision Support in Medicine voor bespreking van de behandeling van de acute ernstige trombocytenvangst en consumptieve coagulopathie die gepaard gaan met KMP.

De therapeutische aanpak wordt ook meer in detail besproken in het CDS Dermatologie-hoofdstuk dat is gewijd aan KHE. Dit komt omdat deze situatie veel vaker voorkomt in de setting van KHE. De behandelingsprincipes die in het hoofdstuk over KHE worden besproken, zijn zeer goed toepasbaar op KMP bij TA.

Patient Management

TA’s ontstaan meestal in de vroege kindertijd, meestal in de zuigelingenleeftijd. De meeste TA’s breiden zich langzaam uit, op een radiale manier, gedurende een periode van maanden tot 10 jaar, en stabiliseren zich dan. Sommige nemen langzaam in omvang af en andere regresseren spontaan. Daarom is klinische opvolging van het grootste belang om het groeipad en de veranderingen in het uitzicht van de laesie te karakteriseren. Fotografische documentatie kan in dit opzicht zeer nuttig zijn.

Als de laesie niet ontsierend is, niet snel groeit en geen complicaties veroorzaakt, dan kan waakzaam afwachten een geschikte aanpak zijn; het is echter aan de clinicus om ouders of patiënten te waarschuwen dat de tijd tot regressie meestal niet kort is.

In een overzicht van spontaan regresserende TA, regresseerde de grote meerderheid van de gevallen (86%) niet in minder dan 3 maanden. Anderzijds, in de gevallen van regressie beschreven in dit overzicht, bereikten bijna allen volledige regressie in minder dan 2 jaar. Daarom bevelen de auteurs (Ishikawa et al. 2005) aan dat een geschikte wachttijd voor spontane regressie tussen 6 maanden en 2 jaar zou kunnen liggen.

Het gebrek aan grootschalige studies maakt het moeilijk om het tijdsverloop tot regressie te voorspellen of definitieve kenmerken, locaties of gedragskenmerken te identificeren die zouden kunnen bepalen welke TA’s meer kans hebben om spontaan te regresseren.

Als de diagnose van een laesie in een vroeg stadium wordt gesteld, de grootte klein is, en de laesie zich in een cosmetisch gevoelig gebied bevindt; of, als de laesie zich in een gebied bevindt dat in de toekomst tot functionele problemen kan leiden, zouden wij waarschijnlijk een proef met gepulseerde diode- of argonlaser aanbevelen om te proberen de groei van de laesie te elimineren of te vertragen. Als dit mislukt of niet beschikbaar is, kan men chirurgische excisie overwegen, op een vroeg tijdstip, om te voorkomen dat men later grotere ingrepen moet uitvoeren, wanneer de radiale groei volledig is opgetreden.

Embolisatie kan een goede keuze zijn voor het verkleinen van grotere tumoren voorafgaand aan andere ingrepen; het is echter bijna altijd nodig om embolisatie te combineren met andere modaliteiten voor definitieve behandeling.

Alle patiënten met TA, vooral die met symptomen of grotere laesies, verdienen screening op coagulopathie, met stollingsonderzoek als leidraad voor het management.

Voorouders of patiënten moeten in het bijzonder worden gewaarschuwd voor de tekenen en symptomen van KMP bij een TA. Deze omvatten: snelle uitbreiding van de laesie, acute toename of verandering van symptomen (met name pijn) in de laesie, plotselinge verandering in textuur met toegenomen volheid en stevigheid van de TA, en tekenen van coagulopathie zoals neusbloedingen, wijdverspreide blauwe plekken, bloedend tandvlees, of petechiën op de huid (komt meestal voor wanneer het bloedplaatjesgehalte daalt tot onder 10.000 per kubieke millimeter). KMP is een medische noodsituatie en als deze tekenen of symptomen optreden, moet de patiënt onmiddellijk worden geëvalueerd.

Als de TA zich niet op een cosmetisch gevoelig gebied bevindt, geen potentiële functionele stoornis lijkt te hebben (d.w.z. luchtwegen, oogbetrokkenheid, of andere), en de ouders of de patiënt zich op hun gemak voelen, dan is waakzaam afwachten met nauwgezette follow-up heel geschikt, met aspirine of ticlodipine voor de behandeling van milde symptomen zoals langzame zwelling of milde coagulopathie.

Topische of geïnjecteerde steroïden (kenalog 10mg/ml) kunnen ook effectief zijn voor symptoomcontrole in deze setting, maar werken in onze ervaring niet zo goed als aspirine. De ouders en patiënten moeten erop worden gewezen dat de laesie niet kwaadaardig is en dat er geen progressie naar maligniteit is. Het goedaardige gedrag van de laesie maakt een agressieve behandeling overbodig, tenzij de arts door de omstandigheden tot handelen wordt gedwongen.

Vaak is de behandeling van TA complex en multimodaal. Daarom, als de middelen beschikbaar zijn, evaluatie van de patiënt in een multispecialistische vasculaire anomalieën kliniek wordt aanbevolen. Zo kunnen deskundigen in medische of pediatrische dermatologie, lasers, interventionele radiologie, plastische chirurgie en andere relevante specialismen overleggen en het therapeutische plan afstemmen op deze divers gepresenteerde vasculaire tumor.

Ongewone klinische scenario’s waarmee rekening moet worden gehouden bij de behandeling van de patiënt

Eruptieve TA is gemeld bij immuungecompromitteerde patiënten. In twee van deze gevallen zijn de laesies spontaan verdwenen. In een van deze gevallen ging het om een patiënt met de ziekte van Crohn die azothioprine gebruikte en van de ziekte af was toen op infliximab werd overgeschakeld; een ander geval deed zich voor bij een levertransplantatiepatiënt die ook immuungecompromitteerd was en van wie de laesie spontaan afnam.

Er zijn ook zeldzame meldingen van multifocale presentaties bij zuigelingen. Er zijn een klein aantal gevallen van verworven TA in verband met zwangerschap, waardoor sommigen de rol van oestrogeen bij de proliferatie van deze vasculaire laesies in twijfel trekken (analoog aan pyogene granulomen bij zwangerschap). Net zoals bij pyogene granulomen is gemeld dat na behandeling met chirurgische excisie satellietletsels verschijnen, misschien ten gevolge van veranderingen in het cytokinenmilieu.

Er zijn ook andere, nog minder vaak voorkomende, presentaties beschreven. Eén patiënt had een TA geassocieerd met niet-regressieve lipodystrophia centrifugalis abdominalis, een atrofie van de abdominale of borstwand bij zuigelingen. De ontwikkeling van een TA binnen een reeds bestaande nevus flammeus en port wine stain zijn ook gemeld.

TA en KHE bevinden zich op een spectrum, en er zijn meldingen van biopten die kenmerken van beide vertonen. De meeste onderzoekers op dit gebied zijn tot de overtuiging gekomen dat deze twee entiteiten op een spectrum bestaan en zelfs verschillende stadia van evolutie van hetzelfde histopathologische proces kunnen zijn. Van sommige laesies is bekend dat ze van TA in KHE veranderen of vice versa. KMP is in verband gebracht met TA’s en KHE’s, waardoor de twee entiteiten nog meer met elkaar in verband worden gebracht.

Wat is het bewijs?

Okada, E, Tamura, A, Ishikawa, O, Miyachi, Y. “Tufted angioma (angioblastoma): case report and review of 41 cases in the Japanese literature”. Clin Exp Dermatol. vol. 25. 2000. pp. 627-30. (Een van de grotere case series van deze zeldzame tumor. Dit artikel geeft inzicht in de epidemiologie, morfologie, en klinisch gedrag van TA.)

Ishikawa, K, Hatano, Y, Ichikawa, H, Hashimoto, H, Fujiwara, S. “De spontane regressie van tufted angioma. A case of regression after two recurrences and a review of 27 cases reported in the literature”. Dermatology… vol. 210. 2005. pp. 346-8. (Samenvatting van de zevenentwintig gerapporteerde gevallen van TA met spontane regressie. Belangrijkste bevinding is dat de meeste van deze gevallen regressie vertoonden binnen 6 maanden tot 2 jaar.)

Mahendran, R, White, SI, Clark, AH, Sheehan-Dare, RA. “Response of childhood tufted angioma to the pulsed-dye laser”. J Am Acad Dermatol.. vol. 47. 2002. pp. 620-2. (Er zijn ook gevallen gerapporteerd van mislukte behandeling met pulsed-dye laser en successen met afstembare argonlasers en intens gepulseerd licht.)

Suarez, SM, Pensler, JM, Paller, AS. “Response of deep tufted angioma to interferon alfa”. J Am Acad Dermatol. vol. 33. 1995. pp. 124-6. (Het eerste verslag van het met succes doen krimpen van TA met interferon alfa. Er zijn sindsdien meerdere andere geweest, maar ook enkele rapporten van mislukking.)

Munn, SE, Jackson, JE, Jones, RR. “Tufted haemangioma responding to high-dose systemic steroids: a case report and review of the literature”. Clin Exp Dermatol. vol. 19. 1994. pp. 511-4. (Bespreekt de behandeling van TA met systemische steroïden. Zoals hierboven besproken kan de snelle reactie echter meer te maken hebben met de behandeling van het platelet trapping syndrome dan met de feitelijke krimp van de tumor.)

Ferrandiz-Pulido, C, Mollet, J, Sabado, C, Ferrer, B, Garcia-Patos, V. “Tufted angioma associated with Kasabach-Merritt phenomenon: a therapeutic challenge”. Acta Derm Venereol. vol. 90. 2010. pp. 535-7. (Geeft inzicht in het gebruik van vincristine in combinatie met excisie ter voorkoming van recidief en behandeling en tumor links na excisie.)

Ramesh, R, De Silva, B, Atherton, DJ. “Congenital tufted angioma with persistent low-grade coagulopathy”. Clin Exp Dermatol. vol. 34. 2009. pp. e766-8. (Een van de weinige artikelen waarin wordt besproken dat TA gepaard kan gaan met een persisterende laaggradige coagulopathie, net zoals veneuze malformaties dat kunnen. Dit staat in contrast met de acute consumptieve coagulopathie die bij KMP wordt gevonden. In dit rapport werd de patiënt net geobserveerd.

Léauté-Labrèze, C, Bioulac-Sage, P, Labbé, L, Méraud, JP, Taïeb, A. “Tufted angioma associated with platelet trapping syndrome: response to aspirin”. Arch Dermatol. vol. 133. 1997. pp. 1077-9. (Bespreking van de behandeling van bovenstaande verschijnselen van laaggradige coagulopathie bij TA. In dit geval werd de coagulopathie behandeld met aspirine en ticlodipine, met oplossing van de symptomen.)

Osio, A, Fraitag, S, Hadj-Rabia, S, Bodemer, C, de Prost, Y, Hamel-Teillac, D. “Clinical spectrum of tufted angiomas in childhood: a report of 13 cases and a review of the literature”. Arch Dermatol. vol. 146. 2010. pp. 758-63. (Een recenter overzicht van de literatuur, met een goede bespreking van de klinische heterogeniteit van TA)

Arai, E, Kuramochi, A, Tsuchida, T, Tsuneyoshi, M, Kage, M, Fukunaga, M. “Usefulness of D2-40 immunohistochemistry for differentiation between kaposiform hemangioendothelioma and tufted angioma”. J Cutan Pathol. vol. 33. 2006. pp. 492-7. (Bespreking van de histopathologie van TA en KHE, en het gebruik van merkers om de letsels te onderscheiden)