Dieter Hoelzer, MD, PhD
Professor Geneeskunde, Afdeling Hematologie, Universiteit van Frankfurt, Frankfurt, Duitsland
H&O Kunt u de verschillende varianten van Burkitt leukemie verklaren?
DH Burkitt lymfoom en Burkitt leukemie (ook wel mature B-cel acute lymfocytische leukemie genoemd) hebben identieke cytogenetische afwijkingen, oppervlaktemarkers, en moleculaire genetica. De klinische manifestaties van Burkitt lymfoom lijken meer op die van hooggradige maligne lymfomen, terwijl B-cel ALL lijkt op andere subtypes van ALL. Bovendien is er een aanzienlijk verschil in epidemiologie. Burkitt lymfoom is endemisch in Afrika en een zeldzame ziekte-entiteit in westerse landen. Bij HIV-geïnfecteerde patiënten is Burkitt lymfoom een van de meest predominante maligniteiten als secundaire gebeurtenis.
De cytogenetische afwijkingen zijn identiek in Burkitt lymfoom en rijpe B-cel ALL: de translocaties t(8;14)(q24;q32), t(8;22)(q24;q11), waarbij de laatste chromosoom 8q24 weergeeft naast de immunoglobuline zware keten gen locus op chromosoom 14q32, en het minst frequent, de translocatie t(2;8)(p12;q24) waarbij de immunoglobuline kappa gen locus op 2p12 betrokken is.
Het oppervlakte-immunoglobuline is aanwezig in zowel rijpe B-cel ALL als Burkitt lymfoom, waarvan de cellen gewoonlijk terminal deoxynucleotidyl transferase (TdT)-negatief zijn. De CD19 antigenen, evenals de CD20 antigenen, komen tot uitdrukking in meer dan 90% van de cellen in beide ziekte-entiteiten, die van potentieel belang zijn voor de ontwikkeling van specifieke antilichaamtherapieën.
H&O Wat is de standaardbehandeling voor patiënten met Burkitt leukemie, en welk succes hebben we daarmee gezien?
DH Twee decennia geleden werden volwassen patiënten met mature B-cel leukemie behandeld met protocollen die waren ontworpen voor ALL. Het resultaat was triest, met een 5-jaars overleving van minder dan 10% in bijna alle rapporten in de literatuur.1 De behandelingsstrategieën voor B-cel ALL veranderden echter toen succesvolle benaderingen in Burkitt lymfoom opkwamen.
De eerste was de introductie van gefractioneerde hoge-dosis cyclofosfamide in Burkitt lymfoom. Sindsdien zijn er behandelingsprotocollen ontwikkeld met hoge doses gefractioneerde alkylerende middelen, hoge doses methotrexaat (MTX) en hoge doses cytosine arabinoside in combinatie met meer “conventionele” geneesmiddelen zoals steroïden, vincristine en anthracyclines. Het genezingspercentage bij volwassen Burkitt lymfoom verbeterde tot 50%; de resultaten voor rijpe B-cel ALL verbeterden ook, maar in mindere mate.
De rationele behandeling voor deze regimes is de snelle verdubbelingstijd van kwaadaardige cellen. De behandelingscycli hebben een korte duur van ongeveer 5 dagen, en tussen de behandelingscycli zijn er slechts korte intervallen om herstel van de kwaadaardige celpopulatie te voorkomen.
H&O Worden pediatrische regimes als heilzaam beschouwd bij volwassen patiënten?
DH Min of meer alle succesvolle regimes die bij volwassen Burkitt leukemie/lymfoom worden toegepast, zijn afgeleid van pediatrische protocollen. Dit zijn voornamelijk de CODOX-M (cyclofosfamide, vincristine, doxorubicine, hooggedoseerd methotrexaat)/IVAC (ifosfamide, etoposide, en hooggedoseerd cytarabine) en hyper-CVAD (hypergefractioneerde cyclofosfamide, vincristine, doxorubicine, en dexamethason)-Ara-C/MTX-regimes en die in de Duitse-Berlin-Frankfurt-Munster (BFM) en de Franse LMB trials. Met deze protocollen is het genezingspercentage van pediatrisch Burkitt lymfoom/leukemie hoog, met een genezingspercentage van 80-90%.2,3 Toen dezelfde regimes werden toegepast op volwassenen, verbeterden de genezingspercentages met 50% of meer, wat een aanzienlijke verbetering is vergeleken met het vroegere overlevingspercentage van minder dan 10%, maar nog steeds duidelijk inferieur is aan de resultaten die bij kinderen werden verkregen. Met name oudere patiënten (>50 jaar) met rijpe B-cel ALL vertoonden slechts een bescheiden verbetering.
H&O Wat zijn enkele van de onopgeloste problemen bij de behandeling van Burkitt leukemie?
DH Wanneer pediatrische regimes met korte, intensieve, hooggedoseerde therapieën werden toegepast bij volwassenen, veroorzaakten zij, in tegenstelling tot kinderen, een aanzienlijk hogere toxiciteit – neurotoxiciteit en mucositis in het bijzonder. Deze toxiciteiten leidden tot langere herstelfasen en daardoor tot vertragingen in de behandeling, hetgeen nadelig is bij deze ziekte-entiteiten. Verdere intensivering leek dus niet de enige manier om de uitkomst bij Burkitt lymfoom/leukemie bij volwassenen te verbeteren.
Een nieuwe behandelingsoptie voor volwassenen was de combinatie van gevestigde chemotherapieën met een antilichaamtherapie, rituximab (Rituxan, Genentech) in het bijzonder, omdat er sprake is van een hoge expressie van CD20. In 2 proeven met Burkitt lymfoom/leukemie bij volwassenen was de overlevingskans aanzienlijk groter. In één studie werd een rituximab plus hyper-CVAD-regime onderzocht.4 In deze studie werden 44 patiënten met nieuw gediagnosticeerde niet-HIV Burkitt-leukemie, Burkitt-achtige leukemie/lymfoom, of B-cel ALL behandeld (mediane leeftijd, 46 jaar; 23% ≥60 jaar). Rituximab van 375 mg/m2
werd gegeven op dag 1 en 11 van hyper-CVAD en op dag 1 en 8 van methotrexaat en cytarabine voor een totaal van 8 doses. De totale complete respons (CR) bedroeg 89%, met 2 patiënten die een partiële respons (PR) bereikten; alle patiënten die 60 jaar of ouder waren bereikten CR. De 3-jaars overlevingspercentages waren superieur vergeleken met die bij patiënten die alleen met hyper-CVAD werden behandeld.
De andere studie is het B-NHL/ALL 90-regime waarbij rituximab ook werd gecombineerd met intensieve chemotherapie.5 In deze studie werd een protocol met rituximab van 375 mg/m2 vóór elke chemotherapiecyclus en 2 onderhoudscycli gegeven, met toevoeging van 2 cycli met hooggedoseerd Ara-C (2 g/m2). Jongere patiënten (<55 jaar) kregen hoge dosis MTX van 1,5 g/m2, en oudere patiënten (>55 jaar) kregen een dosis-gereduceerd regime van MTX van 500 mg/m2 en zonder hoge dosis Ara-C; 227 patiënten met Burkitt leukemie/lymfoom, B-cel ALL, of primair mediastinaal diffuus groot B-cel lymfoom (DLBCL) waren evalueerbaar voor respons na de eerste 2 cycli. Het CR-percentage was 90% bij Burkitt leukemie/lymfoompatiënten, 83% bij B-cel ALL-patiënten en 69% bij primaire mediastinale DLBCL-patiënten. Het algehele overlevingspercentage was 89% voor Burkitt lymfoom en 87% voor de rijpe B-cel ALL in een patiëntenpopulatie van 15-55 jaar.
Dus we kunnen zien dat terwijl de chemotherapie strategieën voor Burkitt lymfoom/leukemie werden onderzocht bij pediatrische patiënten, de combinatie met antilichaam therapie nu wordt gepionierd in de volwassen patiëntenpopulatie en kan worden overgebracht naar pediatrische protocollen (b.v. voor hoog-risico patiënten).
Omdat het resultaat voor volwassen Burkitt lymfoom/leukemie patiënten aanzienlijk is verbeterd, zijn er nu 2 belangrijke kwesties. Een daarvan is de uitdaging om de resultaten verder te verbeteren, hetgeen zou kunnen worden bereikt door een vroegere identificatie van “poor responders”. De laboratorium- en klinische parameters die tot dusver zijn geanalyseerd, geven geen duidelijke definitie van een populatie met een laag risico, mogelijk als gevolg van de kleine patiëntencohorten in verschillende studies. Nieuwe benaderingen kunnen een fluorodeoxyglucose positronemissietomografie analyse omvatten om vroege responders en non-responders op te sporen. Deze laatsten zouden kandidaten zijn voor een alternatieve behandeling in plaats van verder te gaan met een voorgesteld schema.
De andere belangrijke kwestie is de vermindering van toxiciteiten die met dit intensieve chemotherapieregime gepaard gaan. Het is van belang dat rituximab het patroon en de omvang van de toxiciteiten niet deed toenemen. Daarom zou de volgende stap erin bestaan het aantal chemotherapiecycli te verminderen (bv. bij vroege responders). Het is echter van het grootste belang dat deze vermindering geen invloed heeft op de uitstekende overlevingspercentages. Deze situatie doet zich voor het eerst voor bij de behandeling van Burkitt-lymfoom/leukemie bij volwassenen; onze pediatrische collega’s hebben er al eerder mee te maken gehad. Wij worden thans geconfronteerd met de vermindering van een succesvolle therapeutische aanpak, maar hopelijk zal dit leiden tot een meer geïndividualiseerde therapie.
H&O Wat zijn enkele nieuwe modaliteiten waarvan men denkt dat zij in de toekomst veelbelovende resultaten zullen opleveren?
DH Op grond van de huidige beschikbare gegevens en van lopende studies is er geen duidelijk beeld van hoe men te werk moet gaan. De huidige focus ligt op het op peil brengen van de veelbelovende chemotherapieën en antilichaamtherapieën bij Burkitt lymfoom/leukemie, maar ook op het uitbreiden van deze behandelingen naar andere patiënten, zoals dat succesvol is gebleken bij HIV-positieve Burkitt patiënten.6 Nieuwe behandelingsopties zijn onder meer aanvullende antilichaamtherapie, zoals die gericht tegen CD19; zo is bijvoorbeeld aangetoond dat blinatumomab (MT-103, Micromet) met name doelwitcellen elimineert.7 Andere behandelingsmogelijkheden zijn een verbeterde stamceltransplantatie bij beter gedefinieerde vroege nonresponders of nieuwe therapieklassen en -principes zoals moleculaire targeting (bijvoorbeeld met verschillende remmers).
1. Hoelzer D, Ludwig W-D, Thiel E, et al. Improved outcome in adult B-cell acute lymphoblastic leukemia. Blood. 1996;87:495-508.
2. Reiter A, Schrappe M, Tiemann M. Improved treatment results in childhood B-cell neoplasm with tailored intensification of therapy: a report of the Berlin-Frankfurt-Munster Group Trial NHL-BFM 90. Blood. 1999;94:3294-3306.
3. Patte C, Auperin A, Michon J, et al. The Societe Francaise d’Onkologie Pediatrique LMB89 protocol: highly effective multiagent chemotherapy tailored to the tumor burden and initial response in 561 unselected children with B-cell lymphomas and L3 leukemia. Blood. 2001;97:3370-3379.
4. Thomas DA, Kantarjian H, Cortes J, et al. Langetermijnresultaat na hyper-CVAD en rituximab chemo-immunotherapie voor Burkitt (BL) of Burkitt-like (BLL) leukemie/lymfoom en rijpe B.cell acute lymfocytaire leukemie (B-ALL). Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 2825.
5. Hoelzer D, Hiddemann W, Baumann A, et al. Hoge overlevingskans bij volwassen Burkitt’s lymfoom/leukemie en diffuus groot B-cel lymfoom met mediastinale betrokkenheid. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2007;110: Abstract 518.
6. Oriol A, Ribera J-M, Berjua J, at al. High-dose chemotherapy and immunotherapy in adult Burkitt lymphoma. Cancer. 2008;113:117-125.
7. Bargou R, Leo E, et al. Tumorregressie bij kankerpatiënten door zeer lage doses van een T-cel engagerend antilichaam. Science. 2008;321:974-977.