Onderzoeksopzet EN METHODEN-
Deze studie werd uitgevoerd als een dubbelblinde, sham-gecontroleerde RCT om de werkzaamheid van behandelingen met anodyne MIRE therapie te bepalen. De studie werd goedgekeurd door de institutionele beoordelingsraad van het ziekenhuis, en voor de inschrijving werd geïnformeerde toestemming verkregen. Wij wezen willekeurig 69 proefpersonen toe van wie er 60 (120 ledematen) de evaluatieperiode van 3 maanden voltooiden: 33 patiënten met actieve therapie en 27 schijncontrolepersonen. We verzamelden patiëntinformatie over leeftijd, geslacht, duur van diabetes, en geglyceerd hemoglobine bij aanvang en aan het einde van de studie.
Inclusiecriteria voor de studie waren als volgt: proefpersonen met diabetes die geestelijk competent waren en in staat waren om de studie te begrijpen en eraan te voldoen, een VPT ≥20 en ≤45 V hadden, en in staat waren om de vereiste studiebezoeken te voltooien en de behandelingsactiviteit in het logboek van de studie te noteren. Proefpersonen werden uitgesloten indien zij voldeden aan de volgende criteria: ongecontroleerde hypertensie hadden van >180 mmHg systolisch of >110 mmHg diastolisch; zwanger waren of borstvoeding gaven of waarschijnlijk zwanger zouden worden tijdens de studie; actieve maligniteit hadden aan de onderste ledematen; zenuwbeschadiging hadden als gevolg van eerdere reconstructieve of vervangende kniechirurgie, rugchirurgie, spinale stenose, spinale compressie of radiculopathie; niet-ambulatoir waren; een voorgeschiedenis hadden van neuromusculaire ziekte, lepra, chronisch alcoholisme of sarcoïdose; of voetulceraties of transmetatarsale of hogere amputatie hadden.
Monochromatische infrarood fotoenergietherapie
We gebruikten het Anodyne Therapy Professional System 480 (Anodyne Therapy, Tampa, FL) voor de toepassing van de bijna-infrarood lichttherapiebehandelingen. Het apparaat bestaat uit een basisvoedingseenheid en therapiekussens met 60 nabij-infrarood (890 nm) galliumaluminiumarsenidedioden die worden gebruikt om de bloedsomloop te verhogen door de aders en slagaders te verwijden. De actieve eenheden leverden 1,3 J – cm-2 – min-1 fotoenergie. Er werden schijnapparaten gemaakt die er identiek uitzagen als de actieve apparaten en die van dezelfde fabriek werden betrokken. In de sham apparaten werden de diodes geïnactiveerd zodat er geen nabij-infrarode fotoenergie werd uitgezonden, en werden verwarmingselementen toegevoegd en vooraf ingesteld op 37°C om plaatselijke warmte te verschaffen. Onderzoekers noch proefpersonen konden actieve van niet-actieve apparaten onderscheiden, noch visueel, noch aan de hand van de temperatuur. Actieve versus inactieve therapiekussens werden geïdentificeerd aan de hand van het serienummer. De serienummers werden aan de onderzoekers verstrekt in een verzegelde verpakking die aan het einde van het onderzoek moest worden geopend. Actieve en sham units werden door de fabrikanten opgestuurd en willekeurig uit de voorraad geselecteerd. Vier anodyne-therapiekussens werden op de volgende plaatsen op elk van de onderste ledematen aangebracht: twee op het plantaire aspect van de voet in een T-formatie en één pad op de mediale en laterale zijde van de kuit gedurende 40 minuten per dag met een vooraf ingestelde en vergrendelde vermogensinstelling. De proefpersonen werden geïnstrueerd het apparaat 7 dagen per week gedurende 90 dagen te gebruiken en een dagelijks behandelingslogboek bij te houden om de tijd en duur van de therapie te documenteren. Proefpersonen kregen schriftelijke en mondelinge instructies over het gebruik van het anodyne-apparaat op het moment van inschrijving, en ze kwamen na 2 weken therapie terug om het protocol door te nemen.
Sensorische evaluatie
Sensorische functie werd geëvalueerd met SWMs (Touch-Test Sensory Evaluator; North Coast Medical, Morgan Hill, CA), VPT-tests (VPT-meter; Xilas Medical, San Antonio, TX), zenuwgeleidingssnelheid (NC-Stat; NeuroMetrix, Inc, Waltham, MA), de MNSI, en een 10-cm visuele analoge schaal. We gebruikten 4-, 10-, 26-, en 60-g SWMs (maten 4.56, 5.07, 5.46, en 5.88) om de druksensatie op 10 plaatsen op elke voet te evalueren. De 10 geteste plaatsen omvatten het plantaire aspect van de eerste, derde en vijfde vinger; het plantaire aspect van het eerste, derde en vijfde middenvoetsbeentje; de mediale en laterale plantaire middenvoet; de plantaire hiel; en de dorsale middenvoet. De filamenten werden aangebracht tot ze begonnen te buigen en werden gedurende ∼1,5 s op hun plaats gehouden. Elke plaats werd willekeurig getest tijdens de sensorische evaluaties. We registreerden het laagste monofilament dat nauwkeurig werd herkend door de patiënten op elke anatomische plaats. De uitkomsten van de SWM testen werden beschouwd als op een ordinale schaal. Als de laagst waargenomen SWM een 4-g monofilament was, kreeg de meting op de plaats een 1, als de laagst waargenomen SWM een 10-g monofilament was, kreeg de meting op de plaats een 2, enzovoort (4 g = 1, 10 g = 2, 26 g = 3, 60 g = 4, en >60 g = 5). We vervingen monofilamenten na evaluatie van elke 10 patiënten.
We evalueerden VPT met het VPT-testinstrument zoals beschreven door Lavery en Young en collega’s (9,10). Metingen werden verricht aan het distale aspect van de grote teen en het vijfde metatarsale hoofd. De amplitude van de trilling werd afgelezen als een continue variabele in volt op een schaal van 0-100. Zowel de monofilamenttest als de VPT-test werden uitgevoerd met de proefpersonen in een achteroverleunende zitpositie. Beide tests werden gedemonstreerd op de bovenste extremiteit, en de proefpersonen kregen de gelegenheid het testproces te visualiseren. Vervolgens werd de proefpersonen gevraagd hun ogen te sluiten voor het testen van de onderste extremiteit. De proefpersonen antwoordden door “ja” te zeggen wanneer zij het monofilament voelden en werden vervolgens gevraagd om de plaats waar zij het monofilament voelden correct aan te wijzen. Als de patiënt de plaats niet correct kon aanwijzen, werd de test als een negatieve reactie genoteerd. We evalueerden de zenuwgeleidingssnelheden in de nervus tibialis en de nervus peroneus superficialis van elke proefpersoon met het NC-Stat zenuwgeleidingssysteem, alleen aan de rechtervoet (11). Proefpersonen werden niet opgenomen in de analyse indien zij niet-bereikbare tibiale of peroneale zenuwresponsen hadden.
Neuropathie kwaliteit van leven instrument
De proefpersonen vulden bij elk bezoek de MNSI (12) en een neuropathie-specifiek kwaliteit van leven instrument (NeuroQoL) (13) in. De NeuroQoL bestaat uit een 35-item enquête georganiseerd als een hiërarchische schaal, en het beoordeelt de subjectieve evaluatie van patiënten van hun vermogen om te functioneren en hun kwaliteit van leven in zes domeinen. Elk domein wordt beoordeeld met vragen die zijn ontworpen om pijn en paresthesieën, symptomen van gevoelsverlies, sensomotorische symptomen, beperkingen in dagelijkse activiteiten, interpersoonlijke problemen en emotionele belasting te meten. Het is gevalideerd en heeft een hoge mate van interne consistentie (Cronbach’s α = 0,94) en robuuste test-hertest betrouwbaarheid (r = 0,85) (13).
Statistische analyse
In de statistische analyse van de gegevens hebben we een “effectiviteitsanalyse” uitgevoerd waarin we alleen proefpersonen hebben opgenomen die de volledige 90-daagse behandelingsperiode hebben voltooid. Deze aanpak was bedoeld om de werkzaamheid van deze therapie onder ideale behandelingsparameters te evalueren.
In eerste instantie werden beschrijvende statistieken gegenereerd voor alle variabelen. Om te testen of de behandelingsgroepen statistisch vergelijkbaar waren, werden leeftijd en duur van de diabetes vergeleken per behandeling, geslacht en medicatieschema met behulp van een meervoudig ANOVA statistisch kader. Bovendien werd een kruistabellering van de tellingen van patiënten naar geslacht, medicatie en behandeling geanalyseerd met behulp van een loglineair model. De VPT-scores, continue variabelen gemeten op ten minste een ratio schaal, werden geanalyseerd met behulp van een genest repeated-measures design via de MIXED procedure in SPSS (versie 14; SPSS, Chicago, IL). Twee plaatsen (grote teen en vijfde middenvoetsbeentje) werden getest op zowel de linker- als de rechtervoet van elke patiënt, dus voor het experimenteel design werden de twee voeten genest binnen elke patiënt en werden twee plaatsen genest binnen elke voet. Andere variabelen die als continue variabelen werden of konden worden behandeld, waaronder geglyceerd hemoglobine, zenuwgeleidingssnelheden (verschillende metingen voor zowel de peroneus- als de tibialiszenuw), visuele analoge schaal pijnscores, MNSI-scores en NeuroQoL-scores, werden geëvalueerd met behulp van herhaalde-metingen ANOVA via de SPSS GLM-procedure. Aanvankelijk werden tests met herhaalde metingen uitgevoerd met de behandelingsgroep als factor en ook met continue covariaten (leeftijd en duur van diabetes) en categorische factoren (geslacht en type medicatie). Omdat echter geen van deze toegevoegde factoren significant was, werd een single-factor repeated-measures design gebruikt met slechts één factor: behandelingsgroep. De vier monofilamenten leverden hooguit een rangorde van neuropathie op vijf niveaus op. Om de ordinale SWM-scores te analyseren, werd een niet-parametrische factoriële analyse voor longitudinale gegevens gebruikt (14,15). De NeuroQoL enquête heeft paren van gerelateerde vragen: een op een vijf-punt schaal voor de mate of ernst en een op een drie-punt schaal van belangrijkheid. Deze vijf- en driepuntsschaalwaarden werden met elkaar vermenigvuldigd, waardoor een samengestelde score werd gevormd. De gekoppelde vragen werden gegroepeerd in vijf categorieën (tabel 2), en elke categorie had een vraag over het algemene belang van die categorie. Een samengestelde categoriescore werd gecreëerd door de som van de individuele categoriescores te vermenigvuldigen met de categoriescore, wat een ongeveer continue maatstaf opleverde die kon worden geanalyseerd door middel van een ANOVA met herhaalde metingen.
In alle statistische tests ging het er vooral om te onderzoeken of er een interactie tussen behandeling en tijd was. De behandeling-tijd interactie kijkt naar vier effectgroottes: behandeling op baseline, behandeling na 3 maanden, sham op baseline, en sham na 3 maanden. Er wordt getest of er een verandering is in de effecten van de behandelgroep in de loop van de tijd in vergelijking met de shamgroep in de loop van de tijd. Als er een significante interactie tussen behandeling en tijd was, werden verschillen in de marginale effecten op baseline en einde onderzocht om te bepalen of de sham- of anodynebehandelingen geassocieerd waren met het resultaat.