Camptodactylie (MIM 114200) wordt gedefinieerd als een permanente flexie contractuur van een of beide vijfde vingers aan de proximale interphalangeale (PIP) gewrichten. Andere vingers kunnen aangetast zijn, maar de pink is altijd betrokken. Als alle vingers van beide handen contracturen vertonen, noemen sommige auteurs de afwijking streblodactylie.1, 2, 3, 4 De relevante referenties suggereren dat camptodactylie en streblodactylie door elkaar worden gebruikt, terwijl camptodactylie de meer gebruikelijke term is.5, 6, 7 Een derde term, streblodactylie, is streblodactylie, 6, 7 Een derde term, streblomicrodactylie lijkt gereserveerd te zijn voor de geïsoleerde kromme pink, maar wordt zelden gebruikt.8
Het fenotype van camptodactylie kan deel uitmaken van gedefinieerde syndromen (tabel 1). Camptodactylie moet worden onderscheiden van Dupuytren contractuur (MIM 126900), een fibroproliferatieve aandoening van de palmaire fascia met ernstige misvorming van handen en vingers. Knokkelkussentjes (MIM 149100), subcutane knobbeltjes over de dorsale PIP-gewrichten, worden vaak geassocieerd met Dupuytren contractuur, maar ze kunnen ook worden waargenomen in combinatie met geïsoleerde camptodactylie.4, 5
Geïsoleerde camptodactylie is geen zeldzame aandoening, maar wordt vaak over het hoofd gezien, vooral als zij beperkt blijft tot de vijfde vinger en geen invloed heeft op de functie van de hand. Meestal lijkt de aandoening sporadisch in een familie voor te komen, maar klinisch onderzoek van familieleden toont aan dat het een autosomaal dominante aandoening is met variabele penetrantie en expressiviteit. In tegenstelling tot Dupuytren contractuur, zijn mannen milder getroffen dan vrouwen.3, 4 Vinger misvormingen, vooral camptodactylie waren te zien in de Renaissance kunst. Voorbeelden zijn de penseeltekening Betende Hände van de Duitse kunstenaar Albrecht Dürer en de schilderijen van de Nederlandse kunstenaar Dirk Bouts.9
Hier melden wij een grote Duitse verwantschap met typische kenmerken van geïsoleerde vijfde vinger camptodactylie, knokkelkussentjes en een overwicht bij vrouwen. De aandoening segregeert als een autosomaal dominant kenmerk en werd gelokaliseerd op chromosoom 3q11.2-q13.12 door linkage analyse. Deze locus wordt door geen enkel ander camptodactylie-achtig syndroom gedeeld (tabel 1).
Stamopneming en klinische kenmerken
De familie is afkomstig uit Hessen, Duitsland. Dertien leden (8 vrouwelijke, 5 mannelijke) in vier opeenvolgende generaties zijn getroffen door geïsoleerde vijfde vinger camptodactylie en knokkelpads (figuur 1). Negentien individuen, waaronder negen niet-aangedane, werden lichamelijk onderzocht. De status van elk individu werd vastgesteld tijdens een huisbezoek. Het lichamelijk onderzoek volgde een gestandaardiseerd protocol met inbegrip van een gedetailleerde medische voorgeschiedenis. Geassocieerde afwijkingen zoals gezichtsafwijkingen, andere gewrichtscontracturen of skeletafwijkingen werden bij geen enkel familielid waargenomen. Bloedmonsters van 17 individuen (10 getroffen en 7 niet-aangetast) werden verkregen voor moleculaire analyse. Alle familieleden gaven schriftelijke geïnformeerde toestemming volgens het goedgekeurde studieprotocol van de ethische commissie van de Universiteit van Marburg.
Pedigree van de Duitse familie met autosomaal dominante camptodactylie. De klinisch onderzochte personen zijn afgebeeld met een horizontale balk boven de symbolen. Genotypes van 12 microsatellietmarkers van chromosoom 3q worden gegeven, waaruit een gemeenschappelijk haplotype blijkt dat segregeert bij de aangedane personen.
Het fenotype wordt gekenmerkt door bilaterale, laaggeplaatste vijfde vingers met contracturen in het PIP-gewricht zonder betrokkenheid van andere vingers (figuur 2, tabel 2). De flexie aan het PIP-gewricht gaat gepaard met hyperextensie aan het metacarpofalangeale en het interfalangeale eindgewricht. De individuen verklaarden dat na de jeugdleeftijd de contractuur niet verder evolueerde. Bovendien hebben bijna alle getroffen personen knokkelkussentjes op de PIP-gewrichten, het meest prominent op de kromme vijfde vinger en op vingers 2-3. De kussentjes zijn minder opvallend aan de ringvinger en zijn nooit aanwezig aan de duim. Deze kussentjes werden niet waargenomen bij niet-aangedane familieleden. Bij vrouwelijke leden begon de flexieafwijking in de vroege kinderjaren en verslechterde langzaam met de leeftijd. Aangetaste mannelijke leden vertonen over het algemeen een milder fenotype. De individuen IV-3, IV-7 en IV-9 hebben prominente knokkelzolen op vingers 2-3 en milde op de ringvinger, waardoor de klinische status duidelijk wordt. Op het moment van onderzoek had het vrouwelijke individu V-4 (15 jaar) nog geen knokkelzolen ontwikkeld. Mannelijke individuen V-5 (8 jaar) en V-6 (4 jaar) werden klinisch onzeker verklaard omdat zij noch camptodactylie noch knokkelzolen vertoonden. Zygodactylie, 2/3 teen webbing, werd waargenomen bij drie familieleden (III-2, IV-2 en IV-5) en werd als toevallig beschouwd.
Camptodactylie-fenotype waargenomen in de Duitse familie. De contractuur van de vijfde vinger is aangegeven met een pijlpunt en de knokkelzolen zijn aangegeven met gevulde pijlen. (a) Proefpersoon III-2. (b) Proefpersoon IV-9.
Genotypering en koppelingsanalyse
Genomisch DNA uit bloed werd geëxtraheerd volgens de standaardmethoden. Om het fenotype in kaart te brengen werden in een eerste benadering microsatellietmerkers geselecteerd die kandidaat-loci voor camptodactylie-achtige fenotypes op chromosomen 1q, 4p, 16q, 17p en 17q flankeerden (tabel 1). In de tweede stap werd een genoombrede scan uitgevoerd door gebruik te maken van een panel van 400 hoog polymorfe autosomale microsatellietmerkers met een gemiddelde inter-merker afstand van 8,7 cM. Genotyperingsmethoden, waaronder PCR-condities, multiplexing, allelscheiding en scoring, waren in wezen dezelfde als eerder beschreven.10
Voor fijne kartering werden 14 extra markers gebruikt, waarvan er negen op chromosoom 3q lagen (Tabel 3). Voor koppelingsanalyse werd de bestandsopmaak gedaan met Mega2 versie 3.0.11 Tweepunts LOD score berekeningen werden uitgevoerd met behulp van het MLINK programma FASTLINK versie 4.1.12, 13 SIMWALK2 versie 2.83 werd gebruikt om multipuntscores te berekenen en haplotypen met de hoogste waarschijnlijkheid te genereren.14 Analyses werden herhaald met Superlink.15 Het fenotype werd gecodeerd als een autosomaal dominant kenmerk met een penetrantie van 0,999 en een ziektefrequentie van 0,0001. Marker allel frequenties werden verondersteld gelijk te zijn. Om een vertekening van de schatting van de linkage te vermijden, mocht geen enkel allel <10% zijn.