Wat zijn kolonie-stimulerende factoren?

Door dr. Liji Thomas, MDReviewed by Afsaneh Khetrapal, BSc

Coloniestimulerende factoren (CSF) zijn intrigerende moleculen, dat zijn glycoproteïnen die de productie en zelfs sommige functies van granulocyten en macrofagen controleren, de immuuncellen die primair verantwoordelijk zijn voor de bescherming van het lichaam tegen infecties. Hoewel hun aanwezigheid al in het begin van de 20e eeuw werd vermoed, observeerden onderzoekers pas in 1965 de groei van witte bloedcellen in kolonies die elk waren afgeleid van één enkele cel, de voorloper- of progenitorcellen genoemd.

Credit: molekuul_be/ .com

De kolonies bestonden uit groeiende granulocyten. Hun groei was recht evenredig met de aanwezigheid van een factor die, voor die tijd, kolonie-stimulerende factor, of CSF, werd genoemd. Vandaag de dag is bekend dat deze factoren van enorm belang zijn bij de behandeling van lage aantallen witte bloedcellen na chemotherapie bij kankerpatiënten.

Typen CB’s

Er zijn vier afzonderlijke CB’s die elk een eigen werkingsmechanisme hebben en in kleine hoeveelheden in weefsel worden aangetroffen. Ze worden genoemd:

• GM-CSF of CSF2, dat de proliferatie stimuleert van granulocyten, macrofagen, en ook eosinofielen, alsmede megakaryocyten, de voorlopercellen van bloedplaatjes, in hoge doses
• M-CSF of CSF1 dat de vorming van macrofagenkolonies stimuleert
• G-CSF of CSF3 dat de vorming van granulocytenkolonies veroorzaakt, maar in mindere mate ook granulocyten-macrofagenkolonies
• Multi-CSF of IL-3 dat de vorming van granulocytenkolonies stimuleert, maar in mindere mate ook granulocyten-macrofagenkolonies
• CSF of IL-3 dat kolonievorming stimuleert voor een breed spectrum van bloedcellen

Geschiedenis van CSF extractie

De eerste die werden gezuiverd waren GM-CSF en M-CSF in 1977, gevolgd door IL-3 en G-CSF, afkomstig van ratten. Spoedig daarna werden menselijke CSF’s gezuiverd met behulp van menselijke tumorcellijnen. Nog later slaagden moleculair-biologische technieken erin om in de paar jaar van 1984 tot 1986 gekloonde cDNA’s te produceren voor alle vier de moleculen. Zij worden in zeer kleine hoeveelheden geproduceerd, behalve in aanwezigheid van infecties of endotoxinen, of andere vreemde antigenen, wanneer het niveau in een tijdsbestek van enkele uren duizend maal hoger wordt.

De uitzondering is M-CSF, dat stabieler is. In het algemeen zijn de CSF’s zeer ontvankelijk voor prikkels van buitenaf en in staat de snelheid van de proliferatie van bloedcellen te reguleren. Zij werken in op specifieke receptoren die aanwezig zijn op granulocyten en monocyt-macrofaagcellen, waardoor deze worden gestimuleerd om van progenitorcellen uit te groeien tot rijpe cellen. Hierdoor verlaten zij de bloedstroom en komen via binding aan de receptoren in de cellen terecht, waarna zij worden afgebroken.

Werkingen

De CSF’s zijn van essentieel belang om alle bloedcellen van de granulocyten- en monocytenreeks in staat te stellen zich te delen, zowel de progenitorcellen als hun nakomelingen. Een S-vormige curve weerspiegelt de wijze waarop deze cellen op de KVP reageren, waarbij kortere celcycli tot snellere celdeling leiden.

Zij veroorzaken ook een verhoogde proliferatie bij elke nieuwe draai van het voortplantingswiel, en verhinderen apoptose (geprogrammeerde celdood). Zij zijn dus ook noodzakelijk voor de overleving van hemopoietische cellen. Elk CSF werkt vooral in op specifieke celpopulaties, zoals G-CSF dat 75% van de granulocyten in normale omstandigheden produceert.

GM-CSF daarentegen bevordert de functies van rijpe cellen en niet zozeer hun vorming op zich.

M-CSF is nodig voor zowel de vorming als de rijping van macrofagen, maar ook voor het uitbreken van tanden en voor geslaagde zwangerschappen.

IL-3 is betrokken bij reacties op parasieten waarbij mestcellen en basofielen betrokken zijn, in de vorm van type IV overgevoeligheidsreacties.

Al deze stoffen werken ook in harmonie om de bloedvorming te regelen, zowel in gezondheid als in ziekte, door de acties van elkaar te bevorderen of te remmen om de juiste mix van cellen en functies te produceren.

CSF’s bevorderen ook een snellere rijping en een betere overleving, alsmede een hogere graad van functie van rijpe cellen. Samen met stamcelfactoren kunnen KSF’s de deling van de vroegste bloedvormende cellen bevorderen. Zij zijn ook in staat de rijping in leukemische cellijnen te bewerkstelligen en kunnen beslissen in welke richting de voorlopers van bloedcellen rijpen, in de granulocyten- of de macrofagenreeks, op basis van in het laboratorium waargenomen gebeurtenissen. Zij kunnen ook de celfunctie in rijpe cellen bevorderen, met inbegrip van chemotaxis, oxidatieve gebeurtenissen betrokken bij het celmetabolisme, antilichaam-afhankelijke fagocytose en het doden van micro-organismen.

Vroeg onderzoek toonde aan dat de voorafgaande toediening van CSF de immuniteit bij patiënten met chemotherapie kon versterken, indien gegeven vóór blootstelling aan infecties. Te hoge niveaus van deze moleculen veroorzaakten echter ernstige en levensbedreigende ontstekingen van vele organen, waaronder de longen, spieren en darmen, jeuk van de huid die ongevoelig is voor behandeling, en verlamming met snelle sterfte, in muizenexperimenten waarbij verschillende CSF’s werden gebruikt.

De bevinding dat GM-CSF en IL-3 noodzakelijk zijn voor de deling en overleving van leukemische cellen, en zelfs als oncogenen kunnen werken om bloedcellen in leukemische cellen te veranderen, kan betekenen dat de celdeling onevenwichtig moet zijn om de buitensporige en autonome vorming van één reeks bloedvormende cellen te begunstigen, samen met het verkrijgen van de macht om de eigen groei te stimuleren door de afscheiding van deze CSF’s.

Toepassingen

• G-CSF en GM-CSF zijn gebruikt om het granulocytengehalte in het perifere bloed te verhogen bij kankerpatiënten die chemotherapie ondergaan, met een duidelijke dosis-afhankelijke respons, en zo dalende neutrofielenaantallen met koorts na chemotherapie te voorkomen. Dit gaat gepaard met een hoger infectierisico tot 60%, dat niet alleen een intensieve behandeling vereist, maar ook de chemotherapie kan vertragen of lagere doses noodzakelijk kan maken. Dit verbetert op zijn beurt de overleving van de patiënt.
• G-CSF wordt gebruikt bij non-Hodgkin-lymfoom en borstcarcinoom (vroeg stadium). Het gebruik ervan wordt in verband gebracht met een vermindering met bijna 50% van neutropenie met koorts en overlijden als gevolg van infectie, terwijl de overleving met 40% verbetert.
• Een nieuw goedgekeurd geneesmiddel is polyethyleenglycol (PEG)-geconjugeerd G-CSF, ook wel gepegyleerd G-CSF of pegfilgrastim genoemd. Het wordt langer in het lichaam vastgehouden en kan zo het aantal injecties dat nodig is om normale chemotherapeutische schema’s te laten doorgaan drastisch verminderen, vooral bij oudere en meer fragiele patiënten. Veel belangrijke professionele oncologische instanties bevelen nu aan dat deze factoren worden gebruikt om infectieuze complicaties als gevolg van neutropenie te voorkomen als een ontvanger van chemotherapie een risico van 20% of meer heeft op febriele neutropenie, of andere risicofactoren voor dergelijke complicaties.
• CSF’s kunnen de noodzaak van beenmergtransplantatie voorkomen bij door chemotherapie veroorzaakte aplastische anemie. Het gebruik van GM-CSF of G-CSF kan het aantal perifere bloedstamcellen (PBSC) opdrijven, die vervolgens kunnen worden gebruikt om het bloed opnieuw te bevolken met neutrofielen en bloedplaatjes, veel sneller dan bij beenmergtransplantaties met beenmergcellen, en vergelijkbaar met het gebruik van beenmergtransplantaties met CSF. CSF-gestimuleerde PBSC-transplantatie is nu de voorkeurstechnologie, vooral omdat de veiligheid van de CSF’s bij de normale donoren is bewezen, vanwege de relatieve eenvoud, de hoge effectiviteit en het toepassingsgebied.
• CSF’s kunnen worden gebruikt om infectie jarenlang te voorkomen bij aandoeningen zoals chronische neutropenie.
• GM-CSF kan ook helpen de immuniteit te verbeteren door de ontwikkeling van dendritische cellen te reguleren. Deze cellen vormen een essentieel onderdeel van de aangeboren immuniteit, omdat zij gevangen en verwerkte antigenen presenteren voor antilichaam- en cellulaire immuunreacties.
• Het gebruik van deze CSF’s om de lokale immuniteit binnen een tumor te stimuleren en deze zo te verkleinen of te verwijderen wordt momenteel bestudeerd.
• Een recent aandachtsgebied is het gebruik van CSF’s om de normale beenmergfunctie te helpen herstellen bij slachtoffers van accidentele stralingsblootstelling.

Verder lezen

• Alle kolonie-stimulerende factoren inhoud

Geschreven door

Dr. Liji Thomas

Dr. Liji Thomas is een OB-GYN, die in 2001 is afgestudeerd aan het Government Medical College, University of Calicut, Kerala. Liji heeft na haar afstuderen een aantal jaren als fulltime consulent verloskunde/gynaecologie in een particulier ziekenhuis gewerkt. Ze heeft honderden patiënten begeleid die te maken hadden met zwangerschapsgerelateerde problemen en onvruchtbaarheid, en heeft meer dan 2000 bevallingen begeleid, waarbij ze altijd streefde naar een normale bevalling in plaats van een operatieve.

Citaties