A clitoral verrucous carcinoma in an area of lichen planus has aggressive features

79-letnia kobieta zgłosiła się z powodu świądu sromu. W przeszłości chorowała na raka piersi 2 lata wcześniej. Jej rak piersi został oznaczony jako pT1pN0M0 i był leczony chirurgicznie oraz adiuwantowo tamoksyfenem w dawce 20 mg na dobę.

W badaniu klinicznym stwierdzono różowy kolor sromu z szarobiałym obszarem po prawej stronie (ryc. 1). Wykonano biopsję tego obszaru, która wykazała liszaja płaskiego. Z powodu silnego świądu usunięto szaro-biały obszar. Pacjentka była regularnie kontrolowana. Ponownie zgłosiła się do kliniki 12 miesięcy później, kiedy świąd powrócił. Swędzenie zaczęło się 6 miesięcy wcześniej. Początkowo nie przeszkadzało jej to, ale po pewnym czasie zauważyła, że na jej łechtaczce rośnie szaro-biały obszar.

W badaniu klinicznym na łechtaczce zauważono egzofityczną kalafiorowatą masę o średnicy 3 cm. Masa rozciągała się na wargi sromowe mniejsze w obu miejscach. Cewka moczowa była wolna z makroskopowo widocznym marginesem 5 mm. Nie wyczuwano palpacyjnie żadnych węzłów pachwinowych. W badaniu przedmiotowym nie stwierdzono zajęcia pochwy ani szyjki macicy. Klinicznie masa miała wygląd raka sromu lub brodawki (ryc. 2). Ze względu na lokalizację guza i jego cechy makroskopowe zdecydowano się na usunięcie guza z marginesem 1 cm, zamiast wykonania najpierw biopsji.

Badanie patologiczne wykazało zmianę endofityczną z hiper- i parakeratozą (niebieska strzałka) z łagodną atypią (ryc. 3 i 4). Zmiana wnika głęboko do skóry właściwej w postaci bulwiastych zakończeń z rozpychającą się granicą (żółte strzałki) (ryc. 3 i 4). Sam guz jest wysoko zróżnicowanym nowotworem z łagodną atypią (ryc. 5). Cechą charakterystyczną jest naciekanie gniazd guza przez neutrofile (czarne strzałki) (ryc. 5). Przylegający nabłonek wykazuje cechy liszaja płaskiego; hiperkeratozę bez parakeratozy (niebieska strzałka), hipergranulozę (żółta strzałka), pasmowy naciek zapalny w leżącej poniżej skórze właściwej z inwazją limfocytów do warstwy podstawnej nabłonka (czarna strzałka), wakuolizację keratynocytów podstawnych i komórek apoptotycznych (zielona strzałka) (ryc. 6). Badanie DNA HPV wykazało, że guz był HPV ujemny. Ostateczne badanie patologiczne wykazało dobrze zróżnicowanego raka brodawkowatego o wymiarach 2 × 3 cm z marginesami wolnymi od guza. Margines do cewki moczowej wynosił 7 mm, a wszystkie pozostałe marginesy były większe niż 1 cm. Maksymalna głębokość nacieku wynosiła 5 mm.

Clinically, there rose a problem. W normalnych warunkach terapia zakończyłaby się w tym miejscu; te raki brodawkowate są wolno rosnące i prawie nie dają przerzutów. Jednak w naszym przypadku guz rozwijał się z przyrostem 1 cm2 na miesiąc, a po 6 miesiącach głębokość nacieku wynosiła 5 mm. Te cechy nadały guzowi wygląd „agresywny”. W przypadku raka brodawkowatego nie wykonuje się dodatkowych zabiegów chirurgicznych. W przypadku klasycznego raka płaskonabłonkowego wykonano by biopsję węzła wartowniczego, a w przypadku węzła przerzutowego obustronną resekcję węzła pachwinowego udowego. W omawianym przypadku, ze względu na agresywne cechy, istniały trzy możliwe opcje leczenia: (1) brak operacji w pachwinie; (2) klasyczna obustronna resekcja en bloc węzła pachwinowo-dolnego; (3) biopsja węzła wartowniczego i tylko w przypadku zajętego węzła chłonnego resekcja en bloc. Oczywiście zawsze istniała możliwość, że z powodu wcześniejszej operacji nie uda się zidentyfikować węzła wartowniczego. Wspólnie z pacjentką i jej rodziną (shared decision making) podjęto decyzję o wykonaniu zabiegu na węźle wartowniczym, a w przypadku obecności komórek nowotworowych w węźle wartowniczym wykonano by resekcję en bloc obu pachwin. W przypadku braku możliwości identyfikacji węzła wartowniczego w obu pachwinach, nie wykonywano operacji pachwin. W drugim zabiegu oba węzły wartownicze identyfikowano technetem. Zarówno przedoperacyjne badanie węzłów, jak i wyniki ostateczne nie wykazały zajęcia przez nowotwór węzłów chłonnych. Guz został sklasyfikowany jako FIGO IB i nie zalecono dodatkowego leczenia. Obecnie, 29 miesięcy po diagnozie, pacjentka czuje się dobrze i nie ma oznak nawrotu choroby.

Dyskusja

Rak brodawkujący łechtaczki jest niezwykle rzadki, w literaturze opisano tylko jeden przypadek. Infekcja HPV może być wykryta w około jednej trzeciej przypadków. Wydaje się to zgodne z rolą HPV w rozwoju raka sromu w ogóle.

Raki sromu można podzielić na dwie grupy. Pierwsza grupa to młode pacjentki z wieloośrodkowymi nowotworami związanymi z zakażeniem HPV, paleniem tytoniu i zmianami przedrakowymi (vulvar intraepithelial lesions (VIN)). Druga grupa to starsze pacjentki z guzami HPV-ujemnymi, związanymi z liszajami twardzinowymi i hiperplazją płaskonabłonkową. Szacuje się, że około 5% wszystkich zmian VIN 3 ulegnie progresji do choroby inwazyjnej, a prawie 7% wszystkich raków płaskonabłonkowych sromu występuje w obszarze liszaja twardzinowego. W omawianym przypadku rak brodawkowaty rozwinął się w obszarze liszaja płaskiego. W przeciwieństwie do raka kolczystokomórkowego, rozwój raka brodawkującego w liszaju płaskim skóry lub jamy ustnej jest rzadki. Pierwsze skojarzenie liszaja płaskiego sromu z rakiem kolczystokomórkowym odnotowano w 1989 roku .

Lichen planus jest przewlekłą zapalną dermatozą autoimmunologiczną. W błonie śluzowej jamy ustnej i przełyku, liszaj płaski ma ryzyko raka 5% . W HPV-ujemnym raku prącia, liszaj płaski jest uznawany za czynnik ryzyka; ale w HPV-ujemnym raku sromu, o dziwo, tak nie jest. HPV-ujemne raki płaskonabłonkowe związane z liszajem płaskim były zlokalizowane w nieowłosionej błonie śluzowej sromu w 47% i w przedsionku w 53%. W opisywanym przypadku guz był zlokalizowany na łechtaczce w mikroskopowej odległości 7 mm od cewki moczowej.

W przypadku liszaja twardzinowego lub liszaja płaskiego bez raka pierwszym wyborem są miejscowe kortykosteroidy. Leczeniem drugiego rzutu jest maść z takrolimusem. W przypadku raka płaskonabłonkowego preferowaną opcją jest zabieg chirurgiczny. Alternatywną opcją dla pacjenta z rakiem kolczystokomórkowym w określonym obszarze może być terapia fotodynamiczna.

Zalecanym leczeniem guza brodawkowatego jest jednak szerokie wycięcie miejscowe z 1-centymetrowym marginesem wolnym od guza. Nieodpowiednia operacja prowadzi do zwiększonego ryzyka nawrotów. Pierwotna radioterapia jest przeciwwskazana, ponieważ wiąże się z 11-30% ryzykiem transformacji anaplastycznej. Raki brodawkowate rzadko dają przerzuty do węzłów chłonnych pachwinowo-udowych. Z kolei raki płaskonabłonkowe związane z liszajcem płaskim są agresywnymi nowotworami złośliwymi, z przerzutami do pachwin w 42% i wznową miejscową po operacji w 39%. Osiemdziesiąt sześć procent nawrotów wystąpiło w ciągu 1 roku, a 37% zmarło .

Raki płaskonabłonkowe są ogólnie uważane za wolno rosnące guzy o indolentnym charakterze. W opisywanym przypadku, po raz pierwszy w literaturze, udokumentowano wzrost o 1 cm2 na miesiąc. W raku brodawkowatym najczęściej dochodzi do minimalnej inwazji warstw powierzchownych. W omawianym przypadku głębokość inwazji wynosiła 5 mm, a szacuje się, że guz ulegał inwazji 0,8 mm na miesiąc. Szybkość wzrostu i głębokość inwazji są cechami agresywności. Agresywne zachowanie raka brodawkowatego można tłumaczyć rozwojem guza w obszarze liszaja płaskiego. Progresja i rokowanie w przypadku raka płaskonabłonkowego w kontekście liszaja płaskiego wymagają dalszych badań.

Raki brodawkowate charakteryzują się wysokim ryzykiem wznowy miejscowej (30%). Jest prawdopodobne, że w naszym przypadku pacjentka będzie miała nawrót. Pytanie, czy należy to nazwać nawrotem, czy rozwojem nowego nowotworu w obszarze liszaja płaskiego. Biorąc pod uwagę fakt, że liszaj płaski jest czynnikiem ryzyka, lepiej nazwać to rozwojem nowego nowotworu. Kobiety z aktywnym liszajem płaskim, a także liszaj twardzinowy powinny być traktowane jako zagrożone transformacją złośliwą. Zmniejszenie progresji nowotworu można teoretycznie uzyskać poprzez leczenie aktywnego liszaja płaskiego lub liszaja twardzinowego. W niedawno przeprowadzonym randomizowanym badaniu kontrolowanym wykazano poprawę przebiegu choroby w przypadku liszaja płaskiego przy zastosowaniu początkowej agresywnej terapii obejmującej doustne podawanie prednizolonu, z lub bez dodatkowego miejscowego stosowania kortykosteroidów, oraz terapii podtrzymującej polegającej na cotygodniowym podawaniu metotreksatu w małych dawkach, gdy leczenie miejscowe nie było wystarczające. W piśmiennictwie często wspomina się również o stosowaniu leków immunosupresyjnych, jednak są one obarczone ryzykiem nasilenia transformacji złośliwej.