A Review of Chemical Warfare Agents and Treatment Options

Chemiczne środki bojowe (CWA) definiuje się jako „każdą toksyczną substancję chemiczną lub jej prekursor, który poprzez swoje działanie chemiczne może spowodować śmierć, obrażenia, czasowe obezwładnienie lub podrażnienie narządów zmysłów „1

CWA obejmują pięć podstawowych kategorii: środki nerwowe, środki duszące, środki bąbelkujące, toksyczne chemikalia przemysłowe i środki krwiopochodne. Nieśmiercionośne środki obezwładniające są czasami włączane do tej kategorii; te środki chemiczne nie będą uwzględnione w tym przeglądzie.2

W tym artykule omówimy krótką historię CWA i krytyczne znaczenie środków ochrony osobistej i dekontaminacji. Ponadto dokonamy przeglądu podstawowych kategorii CWA, objawów klinicznych narażenia i ostatnich aktualizacji w leczeniu.

Turecki personel ratowniczy przenosi ofiarę domniemanych ataków bronią chemiczną w Syrii. AP Photo

Historia użycia

Historycy podają, że jednym z najwcześniejszych dedykowanych, ukierunkowanych zastosowań CŚB w działaniach wojennych była I wojna światowa. Francuskie wojsko używało gazu łzawiącego i związków na bazie acetonu do kontrolowania tłumu; gaz chlorowy został umieszczony w kapsułach i uwolniony w bitwie pod Ypres w 1915 r. i był używany jako broń alternatywna po tym, jak niemieckie wojsko wyczerpało materiały na broń wybuchową i zaczęło badać i stosować CŚB.3

Później do celów wojskowych rozważano zastosowanie innych środków, takich jak fosgen i cyjanek, ponieważ te substancje chemiczne miały bardziej toksyczne działanie płucne.3

Środki nerwowe opracowane w latach trzydziestych i czterdziestych XX wieku były gromadzone w czasie zimnej wojny. Ostatnio środki nerwowe zostały użyte w wojnie irańsko-irackiej w latach 80-tych, japońskich atakach terrorystycznych dokonanych przez sektę Aum Shinrikyo w 1995 r. oraz atakach w Syrii w 2017 r.

Utworzenie zakazu broni chemicznej w 1997 r. przez Organizację ds. Zakazu Broni Chemicznej zdławiło rozwój, stosowanie i składowanie tych materiałów do celów wojskowych przez 148 narodów.3,4

Ochrona &Odkażanie

Skuteczne leczenie wszystkich pacjentów narażonych na działanie CŚB wymaga stosowania odpowiednich środków ochrony osobistej (PPE) i wczesnej dekontaminacji pacjenta przez osoby udzielające pierwszej pomocy. Biorąc pod uwagę możliwość parowania wielu środków chemicznych, zaleca się, aby pierwsi ratownicy chronili swoją skórę i drogi oddechowe podczas przeprowadzania wstępnej oceny, używając masek oddechowych z pełną twarzą, aparatów oddechowych z własnym obiegiem powietrza i pełnych kombinezonów, przez które nie przenikają materiały płynne lub aerozolowe.5 Chociaż wiele karetek pogotowia przewozi PPE w celu ochrony skóry, niewiele z nich przewozi respiratory z pełną twarzą.

Wczesna dekontaminacja przez pierwszych respondentów przy użyciu odpowiedniego PPE jest niezbędna w opiece nad pacjentami i personelem ratunkowym z narażeniem chemicznym.

Pacjenci powinni być dekontaminowani przed umieszczeniem w karetce pogotowia i przed przybyciem do placówki opieki zdrowotnej w celu zminimalizowania narażenia i ryzyka dla pracowników opieki zdrowotnej.

Wstępna dekontaminacja obejmuje zdjęcie wszystkich artykułów odzieżowych i przechowywanie w szczelnych pojemnikach w celu zmniejszenia trwałego narażenia i aerozolizacji substancji chemicznej.

Dodatkowo, wszyscy pacjenci powinni być dokładnie umyci wodą i rozcieńczonym wybielaczem. Stacje płukania oczu powinny być używane do szerokiego przepłukiwania oczu w celu usunięcia ekspozycji.

Środki detoksykacyjne mogą być brane pod uwagę przy wspomaganiu odkażania broni chemicznej. Na przykład, roztwór podchlorynu może być dodany do dekontaminacji po ekspozycji na gaz musztardowy.6

Podtrzymywane przez wojsko, zestawy do odkażania skóry M291 i Reactive Skin Decontamination Lotion (RSDL) są również dostępne podczas ekspozycji; badania wykazały lepszą dekontaminację za pomocą RSDL w modelach zwierzęcych narażonych na soman, środek chemiczny.7,8

Środki nerwowe

Środki nerwowe obejmują dwie podstawowe kategorie środków chemicznych: G-agenty i V-agenty. Opracowane jako pierwsze, środki G to sarin, cyklosarin, tabun i soman. Do środków typu V należą: VE, VG, VM, VR i VX.

Środki nerwowe mają strukturę chemiczną podobną do fosforanów organicznych, co pozwala im na kowalencyjne wiązanie acetylocholinoesterazy w celu dezaktywacji enzymu.4,9

Podstawowym mechanizmem działania środków nerwowych jest blokowanie acetylocholinoesterazy w złączu nerwowo-mięśniowym receptorów muskarynowych i nikotynowych. Acetylocholinoesteraza jest głównym enzymem rozkładającym acetylocholinę.

Wynikiem blokady przez środek nerwowy jest zwiększona dostępność acetylocholiny w złączu nerwowo-mięśniowym. Środki nerwowe mogą również wywierać wpływ na receptory glutaminianowe oraz bezpośrednie działanie neurotoksyczne.4

Kliniczne objawy zatrucia środkami nerwowymi są bezpośrednim wynikiem stymulacji nerwów muskarynowych i nikotynowych. Stymulacja nerwu muskarynowego prowadzi do objawów klinicznych powszechnie znanych jako SLUDGE:

• Ślinienie;
• Łzawienie;
• Oddawanie moczu;
• Biegunka;
• Zaburzenia żołądkowo-jelitowe; i
• wymioty.

Częstym objawem są również zmętniałe źrenice.

Najważniejsze jest to, że środki nerwowe wywołują bardziej zagrażające życiu objawy kliniczne:
bdykardię, skurcz oskrzeli i rzężenie oskrzeli.

Stymulacja nerwu nikotynowego prowadzi do klinicznych objawów skurczów/skurczów mięśni, osłabienia, porażenia wiotkiego i tachykardii. Napady drgawkowe są częste u pacjentów, którzy byli narażeni na działanie środków nerwowych.

Z narażeniem na gaz nerwowy związana jest wysoka śmiertelność, która występuje głównie z powodu niewydolności oddechowej wtórnej do skurczu oskrzeli i bronchospastyki lub stanu padaczkowego.

Środki nerwowe wykazują również okresy latencji klinicznej. Okres latencji zależy od drogi narażenia. Narażenia wziewne mają na ogół prawie natychmiastowy początek objawów. Jednak narażenie skórne może mieć okres utajenia trwający kilka minut/godzin do wystąpienia objawów.

Farmakologia środków nerwowych jest kluczowa dla zrozumienia możliwości leczenia. Czynniki nerwowe fosforylują acetylocholinoesterazę w celu inaktywacji enzymu. Kompleks acetylocholinoesteraza-czynnik nerwowy ulegnie procesowi zwanemu starzeniem, w którym czynnik nerwowy trwale wiąże się z enzymem, czyniąc acetylocholinoesterazę całkowicie nieaktywną. Czas starzenia zależy od środka nerwowego: Soman ma jeden z najszybszych czasów starzenia 1-2 minuty, podczas gdy czas starzenia VX wynosi 30 godzin.4,9

Leczenie

Nie ma jednego antidotum na zatrucie środkiem nerwowym. Leczenie zatrucia środkiem nerwowym jest terapią multimodalną z trzema podstawowymi składnikami: 1) atropina; 2) benzodiazepina; oraz 3) oksym.

Atropina jest kompetycyjnym antagonistą receptora acetylocholinowego, który wywołuje działanie antycholinergiczne. Pomaga ona w leczeniu objawów klinicznych związanych z zatruciem czynnikiem nerwowym, ale nie ma bezpośredniego wpływu na czynnik nerwowy. Pracownicy służby zdrowia powinni podawać 2 mg atropiny co 5-10 minut przez kroplówkę; dawki można podwoić, jeśli nie ma poprawy objawów klinicznych.

Można również rozpocząć wlew atropiny, który należy miareczkować do efektów oddechowych (np, wydzieliny z dróg oddechowych, tachypnea), a nie do zwężenia źrenic.

Wczesna intubacja i zastosowanie respiratora jest niezbędne w opiece nad pacjentami z zatruciem czynnikiem nerwowym i może być konieczne do czasu podania dodatkowych terapii. Benzodiazepiny są zawarte w autowstrzykiwaczach i schematach leczenia w celu opanowania drgawek.

Oksymy są nukleofilami, które wiążą składnik fosforowy środków nerwowych, w konsekwencji uwalniając środek nerwowy od acetylocholinoesterazy. Należą do nich pralidoksym (2-PAM), oksym hagedornu (HI-6), obidoksym i MMB-4.

Pralidoksym jest powszechnym oksymem stosowanym w leczeniu zatruć fosforoorganicznych, ale ma ograniczoną skuteczność w zatruciach czynnikami nerwowymi. W kilku badaniach porównano skuteczność różnych oksymów. Zarówno w modelach zwierzęcych in vitro, jak i in vivo, w przypadku narażenia na soman, cyklosarynę i VX, HI-6 jest lepszym leczeniem w porównaniu z innymi oksymami.10

Wielokrotne ofiary domniemanego ataku chemicznego z użyciem gazu sarin leżą na ziemi w
Khan Sheikhoun, w Idlib, Syria w kwietniu 2017 r. AP Photo/Alaa Alyousef via AP

Inne badania wykazały, że optymalny schemat obejmuje HI-6, procyklidynę i kepprę. W modelach szczurów ten „potrójny schemat”, podawany w odstępie jednej i pięciu minut, zapobiegał lub kończył napady drgawkowe i poprawiał śmiertelność w przypadku śmiertelnych i supraletalnych dawek somanu, sarinu i cyklosarinu.

W przypadku ekspozycji na tabun istnieją pewne dowody sugerujące, że poczwórna terapia złożona z HI-6, keppry, procyklidyny i obidoksymu pomoże w leczeniu supraletalnej ekspozycji na tabun.11-13

Inną obiecującą terapią są enzymy hydrolizujące fosforoorganiczne (OPHEs). OPHE są enzymami, które bezpośrednio hydrolizują kompleksy czynnik nerwowy-acetylocholinoesteraza. W chwili obecnej ludzka butyrylocholinoesteraza (BChE) jest najbardziej obiecującym OPHE.

Jednakże cząsteczki te mają obecnie ograniczoną zdolność katalityczną i stabilność biologiczną. Wymagane są dalsze badania w celu zoptymalizowania ich rozwoju do stosowania u ludzi.14,15

Wreszcie, pirydostygmina była stosowana przez wojsko jako profilaktyka zatrucia czynnikami nerwowymi w obszarach wysokiego ryzyka, przede wszystkim w przypadku potencjalnego narażenia na soman. Pirydostygmina jest karbaminianem, który odwracalnie inaktywuje acetylocholinoesterazę.

W związku z tym profilaktyczna pirydostygmina tymczasowo zajmuje miejsca wiązania acetylocholinoesterazy, zapobiegając wiązaniu czynnika nerwowego.15

Dawkowanie profilaktyczne wynosi 30 mg doustnie co osiem godzin. Jednak kluczowym ograniczeniem pirydostygminy jest jej niezdolność do przekraczania bariery krew-mózg, co sprawia, że centralna acetylocholinoesteraza jest podatna na działanie środków nerwowych.15

Środki bakteriobójcze

Musztarda azotowa i musztarda siarkowa, bardziej znane jako gaz musztardowy, zostały opracowane i były stosowane jako broń chemiczna podczas I wojny światowej. Obecnie związki pochodne musztardy azotowej są stosowane w chemioterapii białaczki i chłoniaka.

Gaz musztardowy jest środkiem alkilującym, który usieciowuje DNA i blokuje replikację komórkową. Chociaż technicznie nie jest środkiem gazowym, narażenie następuje przez wdychanie, gdy ciecz paruje lub jest aerozolizowana.

Mimo że gaz musztardowy nie jest na ogół śmiertelnym środkiem chemicznym, powoduje zarówno ostre, jak i przewlekłe obrażenia medyczne u osób narażonych na jego działanie.

W fazie ostrej narażenie na gaz musztardowy powoduje uszkodzenia skóry, oczu i płuc.

W zależności od dawki narażenia, pacjenci mogą mieć tylko rumieniową wysypkę (mała dawka) lub duże, bolesne pęcherze, które mogą stać się martwicze (duża dawka).

Dodatkowo, istnieje również opóźnienie w pojawieniu się pęcherzy na skórze, które może opóźnić dekontaminację i opiekę medyczną. Pęcherze skórne mogą powodować długotrwałą hipopigmentację skóry, trwałe blizny i zwiększają ryzyko zakażenia.

Pacjenci powinni być leczeni w specjalnym ośrodku leczenia oparzeń w celu zapewnienia opieki nad ranami i gospodarki płynami. Dodatkowo istnieją pewne dowody na to, że stosowanie roztworu jodyny powidonowej może zmniejszyć uszkodzenia obszarów niepowodujących pęcherzy, jeżeli zostanie zastosowane natychmiast po ekspozycji.16

Wstępne objawy urazu oka wtórnego do ekspozycji na gaz musztardowy obejmują ból, światłowstręt, nastrzyknięcie twardówki i łzawienie.

Owrzodzenie rogówki może być skutkiem ekspozycji na dużą dawkę.17,18

W przypadku urazu oka i narażenia zaleca się opiekę wspomagającą, w tym wstępne odkażanie oka wodą, stosowanie przyciemnianych okularów w celu opanowania fotofobii oraz unikanie bandażowania oczu.16

Uszkodzenie płuc w wyniku narażenia na gaz musztardowy również skutkuje zarówno ostrym, jak i przewlekłym uszkodzeniem płuc; jednakże długoterminowe, związane z płucami następstwa narażenia na gaz musztardowy są poważne i wyniszczające. W ostrej fazie, uszkodzenie płuc spowodowane gazem musztardowym obejmuje obrzęk płuc i krwotok płucny.

Późne następstwa obejmują przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP), astmę i zapalenie oskrzeli i płuc (bronchiolitis obliterans, BOOP), które są spowodowane występującymi zmianami włóknistymi.16,19

Niektórzy pacjenci narażeni na działanie gazu musztardowego będą cierpieć na neutropenię lub pancytopenię. Podobnie jak w przypadku objawów płucnych, często występuje utajony okres 4-24 godzin przed wystąpieniem tej nieprawidłowości w badaniach laboratoryjnych.16 Pacjenci mogą wymagać leczenia czynnikiem stymulującym tworzenie kolonii w celu opanowania i przywrócenia liczby białych krwinek.16

Leczenie

Środki wspomagające są ogólnie wskazane w przypadku ostrego uszkodzenia płuc wtórnego do narażenia na gaz musztardowy. Pacjenci mogą wymagać podawania dodatkowego tlenu, intubacji i wentylacji mechanicznej. Dodatkowo, istnieją ograniczone dowody w modelach zwierzęcych, że N-acetylocysteina (NAC) jest skuteczną terapią w przypadku uszkodzenia układu oddechowego spowodowanego gazem musztardowym. Ze względu na jej właściwości antyoksydacyjne i zmiatające rodniki, badania zarówno na modelach zwierzęcych, jak i ludzkich sugerują, że NAC jest skutecznym lekiem.16,20

W zarówno ostrej, jak i długotrwałej fazie leczenia, NAC pomogła zmniejszyć objawy oddechowe związane z inhalacją gazu musztardowego. Dodatkowo, sama NAC lub w połączeniu z klarytromycyną poprawiła czynność płuc u pacjentów z BOOP wtórnym do narażenia na gaz musztardowy.20

Asphyxiants

Commononous chemical asphyxiants include carbon monoxide, chlorine, phosgene and hydrogen sulfide gases. Jak opisano powyżej, chlor i fosgen były jednymi z najwcześniejszych CŚB stosowanych przez Niemcy podczas I wojny światowej. Oba te gazy wywierają toksyczne działanie na układ oddechowy.

Chlor jest gazem duszącym stosowanym w różnych gałęziach przemysłu, w tym w produkcji poliuretanu i polichloroetenu (PVC), produkcji rozpuszczalników chemicznych i sterylizacji wody. Jego działanie toksyczne jest zlokalizowane głównie w górnych drogach oddechowych i występuje natychmiast po ekspozycji. Gaz chlorowy może również powodować podrażnienie skóry i oczu.

Oprócz odkażania, w niektórych badaniach wypróbowano stosowanie wodorowęglanu sodu w nebulizacji; wyniki sugerowały poprawę czynności płuc w oparciu o badania laboratoryjne, ale ogólnie nie stwierdzono poprawy przeżywalności.21

Fosgen jest również gazem duszącym stosowanym w przemyśle pestycydów i tworzyw sztucznych. Fosgen ma bezpośrednie działanie toksyczne na płuca, a narażenie powoduje śmiertelny obrzęk płuc i zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS).22

Leczenie

Obrzęk płuc jest często opóźniony do 24 godzin i wiąże się z wysoką śmiertelnością. Możliwości leczenia poza ogólną opieką wspomagającą, dożylnymi lekami moczopędnymi i wentylacją mechaniczną są ograniczone i były oceniane jedynie w modelach zwierzęcych. Obejmują one dożylne kortykosteroidy, nebulizowaną N-acetylocysteinę i nebulizowane leki rozszerzające oskrzela.23,24

Środki krwiopochodne

Pracownicy służb ratowniczych często spotykają się z narażeniem na cyjanek podczas opieki nad pacjentami w pożarach domów, ale jest to również CWA. Cyjanek, lub cyjanowodór, jest słabym kwasem, który blokuje oksydazę cytochromu C i wyłącza oddychanie mitochondrialne. Narażenie na cyjanek może nastąpić przez spożycie, wchłonięcie przez skórę i wdychanie.

Pacjenci z zatruciem cyjankiem występują w ciężkim stanie z tachykardią, sinicą i niedociśnieniem. Najbardziej zauważalną i zagrażającą życiu nieprawidłowością laboratoryjną jest ciężka kwasica metaboliczna. Często występują drgawki i może dojść do zatrzymania akcji serca.

Nie ma obecnie szybkiego testu na obecność cyjanku we krwi, który pozwoliłby wykryć ekspozycję; dlatego też rozpoznanie opiera się na kontekście, objawach klinicznych i podejrzeniu klinicznym.

Leczenie

W leczeniu zatrucia cyjankiem dostępnych jest obecnie kilka odtrutek. Ze względu na ryzyko zatruć na dużą skalę, które wymagają natychmiastowego leczenia, wiele badań pracuje nad znalezieniem odtrutek, które mogą być podawane domięśniowo (IM) w terenie przez osoby udzielające pierwszej pomocy i przynoszą natychmiastowe efekty leczenia.

Zestaw Lily, znany również jako Nithiodote, zawiera trzy podstawowe leki: azotyn amylu, azotyn sodu i tiosiarczan sodu. Najczęściej azotyn sodu jest podawany w dawce 300 mg IV, co powoduje methemoglobinemię.

Cyjanek ma większe powinowactwo wiązania do methemoglobiny w porównaniu z enzymami fosforylacji oksydacyjnej i pomaga przywrócić oddychanie komórkowe. Ryzyko związane z podawaniem azotynów polega na tworzeniu się
methemoglobiny, która nie ma zdolności przenoszenia tlenu.

W przypadku pacjentów narażonych na pożary domów, którzy mogą już cierpieć na niedotlenienie z powodu wdychania dymu lub uszkodzenia płuc, podawanie azotynów niesie ze sobą znaczne ryzyko. Tiosiarczan sodu działa w celu zwiększenia aktywności enzymatycznej rodanazy, enzymu, który metabolizuje produkty uboczne tiocyjanianu.

Zwiększenie aktywności tego enzymu pomaga w szybszym usuwaniu cyjanków. Zaleca się podanie 12,5 g tiosiarczanu sodu dożylnie w przypadku ciężkiego zatrucia cyjankiem.25,26

Hydroksokobalamina jest nowszą metodą leczenia zatrucia cyjankiem. Chociaż hydroksokobalamina została po raz pierwszy opracowana i przebadana w 1952 r., nie została zatwierdzona do stosowania w Stanach Zjednoczonych aż do 2006 r.

Hydroksokobalamina ma silną zdolność wiązania cyjanku i tworzy cyjanokobalaminę lub witaminę B12. Cyanokit zawiera 5 g hydroksokobalaminy, która jest odtworzona w 100 mL normalnego roztworu soli fizjologicznej lub mlecznego roztworu Ringera i podawana dożylnie w ciągu 7,5 minuty.

Podobnie jak w przypadku cyanokitu, przedłużony czas podawania i konieczność dostępu dożylnego to dwa ograniczenia związane z zastosowaniem tego leku w warunkach pierwszej pomocy.25,26

W porównaniu z hydroksokobalaminą, dożylny kobinamid jest równie skuteczny w ratowaniu modeli świń.28

Cząsteczka ta zawiera dwie cząsteczki 3-merkaptopirynianu; monomery 3-merkaptopirynianu mogą inaktywować cyjanek, tworząc tiocyjanian i pirogronian.

W niektórych badaniach na zwierzętach, w których testowano sulfanagen i sulfanagen w połączeniu z nitrokobinamidem, wykazano poprawę śmiertelności, co sugeruje, że sulfanagen jest również obiecującą terapią w przyszłości.29

Kwas fluorowodorowy

Nie jest powszechnie stosowany jako broń, kwas fluorowodorowy jest przemysłową substancją chemiczną stosowaną w elektronice, trawieniu szkła i innych gałęziach przemysłu chemicznego. Jednak narażenie na działanie kwasu fluorowodorowego bez ochrony może stanowić poważne zagrożenie dla zdrowia.

Kwas fluorowodorowy jest słabym kwasem łatwo wchłanianym przez skórę, który wiąże i wyczerpuje zapasy wapnia i magnezu. Kompleksy wapnia-fluorku i magnezu-fluorku odkładają się w tkankach miękkich.

Kliniczne objawy miejscowego zatrucia kwasem fluorowodorowym obejmują silny ból w narażonym miejscu. U pacjentów z toksycznością ogólnoustrojową zwykle występują zaburzenia żołądkowo-jelitowe, wymioty i zaburzenia rytmu serca.

Toksyczność ogólnoustrojowa występuje zwykle przy narażeniu na dużą powierzchnię ciała, narażeniu drogą inhalacyjną i po spożyciu.

Arytmie serca mogą być wynikiem hipokalcemii i hiperkaliemii, nieprawidłowości laboratoryjnych związanych z narażeniem na kwas fluorowodorowy.30

Traktowanie

Traktowanie kwasu fluorowodorowego obejmuje dożylne podanie wapnia w celu przywrócenia tych zapasów jonów. Świadczeniodawcy mogą podawać dożylnie glukonian wapnia lub dożylnie chlorek wapnia wraz z dożylnym magnezem.

Glukonian wapnia w postaci żelu może być stosowany bezpośrednio na dany obszar lub glukonian wapnia może być podawany w postaci miejscowej infiltracji.30 Hiperkaliemię należy leczyć standardowymi schematami, w tym dożylnie insuliną/glukozą, albuterolem, wodorowęglanem sodu i/lub środkiem wiążącym.

Wnioski

Pomimo że CWA nadal stanowią zagrożenie dla zdrowia ludzkiego, trwające badania wykazują obiecujące możliwości leczenia dla osób udzielających pierwszej pomocy i ratowników medycznych.

Nowe terapie, które mogą być stosowane w terenie i bez dostępu do kroplówki, będą miały kluczowe znaczenie dla ochrony pacjentów i personelu wojskowego przed
zagrożeniem bronią chemiczną na dużą skalę.

Dodatkowe badania powinny również być kontynuowane w celu oceny długoterminowych wyników zdrowotnych pacjentów, którzy przeszli ekspozycję na czynniki chemiczne.

1. CW Agent Group. (n.d.) Krótki opis broni chemicznej, broń chemiczna według definicji CWC. Organizacja do spraw Zakazu Broni Chemicznej. Retrieved July 25, 2017, from www.opcw.org/about-chemical-weapons/what-is-a-chemical-weapon/.
2. Anderson PD. Postępowanie w nagłych przypadkach zranień bronią chemiczną. J Pharm Pract. 2012;25(1):61-68.
3. Szinicz L. Historia chemicznych i biologicznych środków bojowych. Toxicology. 2005;214(3):167-181.
4. Wiener SW, Hoffman RS. Nerve agents: A comprehensive review. J Intensive Care Med. 2004;19(1):22-37.
5. Brennan RJ, Waeckerle JF, Sharp TW, et al. Chemical warfare agents: Emergency medical and emergency public health issues. Ann Emerg Med. 1999;34(2):191-204.
6. Chan HP, Zhai H, Hui X, et al. Skin decontamination: Principles and perspectives. Toxicol Ind Health. 2013;29(10):955-968.
7. Braue EH Jr, Smith K, Doxzon BF, et al. Efficacy studies of reactive skin decontamination lotion, M291 skin decontamination kit, 0.5% bleach, 1% soap water and skin exposure reduction paste against chemical warfare agents, part 1: Świnki morskie narażone na działanie VX. Cutan Ocul Toxicol. 2011;30(1):15-28.
8. Braue EH Jr, Smith K, Doxzon BF, et al. Efficacy studies of reactive skin decontamination lotion, M291 skin decontamination kit, 0.5% bleach, 1% soap water and skin exposure reduction paste against chemical warfare agents, part 2: Guinea pigs challenged with soman. Cutan Ocul Toxicol. 2011;30(1):29-37.
9. Worek F, Wille T, Koller M, et al. Toxicology of organophosphorus compounds in view of an increasing terrorist threat. Arch Toxicology. 2016;90(9):2131-2145.
10. Lundy PM, Hamilton MG, Sawyer TW, et al. Comparative protective effects of HI-6 and MMB-4 against organophosphorus nerve agent poisoning. Toxicology. 2011 285(3):90-96.
11. Myhrer T, Enger S, Jonassen M, et al. Enhanced efficacy of anticonvulsants when combined with levetiracetam in soma-exposed rats. Neurotoxicology. 2011;32(6):923-930.
12. Myhrer T, Enger S, Mariussen E, et al. Two medical therapies very effective shortly after high levels of soman poisoning in rats, but only one with universal utility. Toxicology. 2013;314(2-3):221-228.
13. Myhrer T, Mariussen E, Enger S, et al. Supralethal poisoning by any of the classical nerve agents is effectively counteracted by procyclidine regimens in rats. Neurotoxicology. 2015;50:142-148.
14. Iyengar AR, Pande AH. Organophosphate-hydrolyzing enzymes as first-line of defence against nerve agent-poisoning: Perspectives and the road ahead. Protein J. 2016;35(6):424-439.
15. Masson P, Nachon F. Cholinesterase reactivators and bioscavengers for pre- and post-exposure treatments of organophosphorus poisoning. J Neurochem. May 21, 2017.
16. Geraci MJ. Gaz musztardowy: Imminentne niebezpieczeństwo czy eminentne zagrożenie? Ann Pharmacother. 2008;42(2):237-246.
17. McNutt P, Hamilton T, Nelson M, et al. Pathogenesis of acute and delayed corneal lesions after ocular exposure to sulfur mustard vapor. Cornea. 2012;31(3):280-290.
18. Pleye U, Sherif Z, Baatz H, et al. Delayed mustard gas keratopathy: Clinical findings and confocal microscopy. Am J Ophthalmol. 1999;128(4):506-507.
19. Rowell M, Kehe K, Balszuweit F, et al. The chronic effects of sulfur mustard exposure. Toxicology. 2009;263(1):9-11
20. Weinberger B, Malaviya R, Sunil VR, et al. Must vesicant-induced lung injury: Advances in therapy. Toxicol Appl Pharmacol. 2016;305:1-11.
21. Rodgers GC Jr, Condurache CT. Antidotes and treatments for chemical warfare/terrorism agents: an evidence-based review. Clin Pharmacol Ther. 2010;88(3):318-327.
22. Li W, Pauluhn J. Phosgene-induced acute lung injury (ALI): Differences from chlorine-induced ALI and attempts to translate toxicology to clinical medicine. Clin Transl Med. 2017;6(1):19.
23. Grainge C, Rice P. Management of phosgene-induced acute lung injury. Clin Toxicol (Phila). 2010;48(6):497-508.
24. Vaish AK, Consul S, Agrawal A, et al. Accidental phosgene gas exposure: A review with background study of 10 cases. J Emerg Trauma Shock. 2013;6(4):271-275.
25. Petrikovics I, Budai M, Kovacs K, et al. Past, present and future of cyjanide antagonism research: Od wczesnych środków zaradczych do obecnych terapii. World J Methodol. 2015;5(2):88-100.
26. Reade MC, Davies SR, Morley PT, et al. Review article: Management of cyjanide poisoning. Emerg Med Australas. 2012;24(3):225-238.
27. Chan A, Jiang J, Fridman A, et al. Nitrocobinamide, a new cyanide antidote that can be administered by intramuscular injection. J Med Chem. 2015;58(4):1750-1759.
28. Berbarta VS, Tanen DA, Boudreau S. Intravenous cobinamide versus hydroxocobalamin for acute treatment of severe cyjanide poisoning in a swine (Sus scrofa) model. Ann Emerg Med. 2014;64(6):612-619.
29. Chan A, Crankshaw DL, Monteil A, et al. The combination of cobinamide and sulfanagen is highly effective in mouse models of cyjanide poisoning. Clin Toxicol (Phila). 2011;49(5):366-373.
30. Bertolini JC. Hydrofluoric acid: A review of toxicity. J Emerg Med. 1992;10(2):163-168.