Acute Cardiorenal Syndrome: Models and Heart-Kidney Connectors

Abstract

Zespół sercowo-nerkowy typu 1 (CRS-1) jest ostrym uszkodzeniem nerek (AKI) spowodowanym ostrym pogorszeniem funkcji serca. U ponad 20% pacjentów z ostrą niewydolnością serca rozwija się AKI, a AKI zapowiada złe rokowanie. Mimo że sugeruje się istnienie wielu potencjalnych szlaków łączących serce z nerkami, które mogą prowadzić do tego zespołu, istnieją istotne przeszkody w badaniach, takie jak niedostateczna liczba modeli zwierzęcych, brak specyficznych biomarkerów oraz niespójny związek czasowy i przyczynowy między zmianami przepływu w sercu a rozwojem dysfunkcji nerek. Dlatego też mechanizmy interakcji serce-nerki są nadal niejasne, a ponadto nie ma specyficznej i skutecznej terapii CRS-1. Dlatego też w niniejszym przeglądzie skupiamy się na łagodzeniu tych wyzwań w badaniach nad CRS-1. Dokonujemy przeglądu dostępnych modeli i koncentrujemy się na mechanistycznym spojrzeniu na te modele. W szczególności skupiamy się na pozaprzepływowych i endokrynnych mediatorach CRS-1, takich jak pochodzące z serca przekaźniki, które zmieniają funkcję nerek i które mogą stanowić szlaki docelowe w tym zespole. Ponieważ dokładne łączniki interakcji serce-nerki pozostają niejasne, konieczne jest stworzenie odpowiednich modeli zwierzęcych i hodowli komórkowych oraz dalsze badania.

© 2020 S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Ostry zespół sercowo-nerkowy typu 1 (CRS-1) jest częstym i chorobliwym powikłaniem ostrej choroby sercowo-naczyniowej. Charakteryzuje się ostrym uszkodzeniem nerek (acute kidney injury, AKI) po gwałtownym pogorszeniu funkcji serca, takim jak ostry zawał mięśnia sercowego, ostra zdekompensowana niewydolność serca czy zabieg kardiochirurgiczny (ryc. 1a). Częstość występowania CRS-1 w chorobach układu sercowo-naczyniowego jest dobrze opisana. Na przykład u 43% pacjentów po zatrzymaniu krążenia występuje CRS-1 . U pacjentów z niewydolnością serca z AKI śmiertelność jest znacznie większa niż u pacjentów bez AKI, a CRS-1 wiąże się również z dłuższym pobytem w szpitalu i większym ryzykiem ponownych przyjęć. CRS-1 jest zatem czynnikiem zwiększającym śmiertelność i zachorowalność u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego. Co więcej, pacjenci z AKI, w tym ci z CRS-1, są narażeni na zwiększone ryzyko CKD. Dlatego zrozumienie CRS-1 jest niezwykle ważne.

Relationship of Cardiac Flow to Development of AKI in CRS-1

Autoregulacja ciśnienia i szybkości filtracji nerkowej została po raz pierwszy opisana prawie sto lat temu; poniżej progu autoregulacji zmniejszenie rzutu serca prowadzi do zmniejszenia filtracji nerkowej. Jednak związek między zmniejszonym przepływem a uszkodzeniem komórek nerkowych jest mniej jasny. Wydaje się, że zachowanie/poprawa nerkowego przepływu krwi może zapobiec AKI, dlatego zaleca się stosowanie terapii ukierunkowanej na cele hemodynamiczne. Jednak dowody na skuteczność tych strategii są słabe, a niektóre badania sugerują brak korzyści. Na przykład u pacjentów ze wstrząsem septycznym utrzymywanie wysokiego średniego ciśnienia przedsionkowego (80-85 mm Hg) nie zmniejszyło częstości występowania AKI, konieczności stosowania terapii nerkozastępczej ani śmiertelności w porównaniu z niższym średnim ciśnieniem przedsionkowym (65-70 mm Hg). Podobnie, hipotensja śródoperacyjna jest powszechnie uznawana za zwiastun AKI. Jednakże czas wystąpienia pooperacyjnej AKI jest heterogenny, a inne czynniki etiologiczne, takie jak ekspozycja na nefrotoksyny, sepsa i interwencja chirurgiczna, również mają w tym swój udział. Wyniki te wskazują, że zmniejszony nerkowy przepływ krwi może tylko częściowo wyjaśniać patofizjologię CRS-1. Dlatego konieczne jest zrozumienie roli złączy sercowo-nerkowych bez przepływu.

Modele doświadczalne CRS-1

Jednym z głównych wyzwań w badaniu CRS-1 jest stworzenie modeli naśladujących patofizjologię zespołu. Doświadczalne modele choroby nerek i serca są redukowalne do pojedynczych systemów (np. okluzja tętnicy wieńcowej używana do badania choroby serca i okluzja naczyń nerkowych do badania niedokrwienia/reperfuzji nerek). Podczas gdy te modele dostarczają znacznej wiedzy, tylko bardzo nieliczne badania dotyczyły wpływu uszkodzenia serca na fizjologię nerek. Takie badania najprawdopodobniej wyjaśnią wyniki badań klinicznych. Krytycznym krokiem jest charakterystyka modeli uszkodzenia serca w odniesieniu do ich wpływu na funkcję nerek zarówno w krótkim, jak i długim okresie, a następnie zbadanie możliwych mechanizmów łączących.

Aby dogłębnie zbadać patofizjologię interakcji serce-nerki w CRS-1, zastosowano kilka modeli in vivo. Na przykład, włóknienie śródmiąższowe nerek i podwyższenie poziomu neutrofilów żelatynazy związanej z lipokaliną w moczu i osoczu zaobserwowano w modelu podwiązania tętnicy wieńcowej, a uszkodzenie podocytów wykryto w modelu niedomykalności aortalnej. Stwierdzono również, że u 60% szczurów z nadciśnieniem samoistnym (SHR) dochodzi do rozwoju niewydolności serca. Ponieważ zwierzęta te również rozwijają białkomocz i dysfunkcję nerek, ostre zmiany w funkcji serca SHRs mogą oferować innego kandydata na model CRS-1 .

My i inni modelowaliśmy ostrą, odwracalną dysfunkcję serca za pomocą zatrzymania akcji serca i resuscytacji krążeniowo-oddechowej (CA/CPR; ryc. 1b, c) u myszy. CA jest wywoływane przez wstrzyknięcie chlorku potasu. Osiem minut później zwierzę jest reanimowane za pomocą uciskania klatki piersiowej i epinefryny. Po wyzdrowieniu obserwuje się ciężkie AKI. Model ten wydaje się dobrze naśladować kliniczny CRS-1, ponieważ AKI wywołane przez CA/CPR jest spowodowane niedokrwieniem ogólnoustrojowym i przejściowym wstrząsem kardiogennym. CA/CPR niezawodnie powoduje dysfunkcję nerek u młodych i starych myszy obu płci, z przewagą samic, co odpowiada obserwacjom klinicznym. W ciągu pierwszych 24 h po resuscytacji obserwuje się zmniejszenie wydalania moczu i filtracji kłębuszkowej. Histologicznie w tym punkcie czasowym obserwuje się wakuolizację nabłonka kanalików, rozmycie granicy szczoteczkowej kanalików proksymalnych, odlewy komórkowe i martwicę, skoncentrowaną na połączeniu korowo-medullarnym. Ponadto, 7 tygodni po CA/CPR obserwuje się włóknienie cewkowo-śródmiąższowe, zmniejszenie funkcji nerek i białkomocz. Co ciekawe, po CA/CPR wskaźnik filtracji kłębuszkowej przejściowo wraca do normy, a następnie stopniowo się obniża. Ten przebieg czasowy jest podobny do przypadków pacjentów, którzy powrócili do zdrowia po AKI, znanych jako AKI do subklinicznej CKD. Innym interesującym odkryciem jest wakuolizacja kanalików, która jest rzadko obserwowana w niedokrwieniu/reperfuzji nerek, ale powszechnie obserwowana w modelach sepsy, co sugeruje, że ogólnoustrojowe mediatory, takie jak te, które pośredniczą w uszkodzeniu nerek w sepsie, mogą być zaangażowane w CRS-1 z powodu CA/CPR. Fu i wsp. przedstawili podobne wyniki badań w modelu CA/CPR u szczurów. Wywołali oni zatrzymanie krążenia za pomocą wstrząsu elektrycznego prądu zmiennego. Stężenie Cr w surowicy i uszkodzenie kanalików były maksymalne w 24 h, z poprawą w późniejszych okresach. Wyniki te sugerują, że CA/CPR może dobrze naśladować kliniczny CRS-1.

Ogółem, modele in vivo różnią się pod względem trudności, ciężkości urazu i mechanizmu niewydolności serca (Tabela 1). Na przykład, podwiązanie tętnicy wieńcowej i niedomykalność aortalna powodują pewną trwałą niewydolność serca, co oznacza, że modele te potencjalnie obejmują zarówno CRS-1, jak i 2. SHR jest modelem genetycznym i nadciśnienia systemowego, więc etiologia uszkodzenia nerek może nie być bezpośrednim skutkiem uszkodzenia serca, z wyjątkiem przypadku ostrego pogorszenia niewydolności serca spowodowanego nadciśnieniem. Ponieważ zespół jest heterogenny, odmienne modele mogą zapewnić istotny wgląd w patofizjologię CRS-1.

Kandydackie łączniki sercowo-nerkowe

Kolejne łączniki sercowo-nerkowe – regulatory i mechanizmy o wzajemnie oddziałujących działaniach na czynność serca i nerek – są kluczowe dla badania ostrego zespołu sercowo-nerkowego (ryc. 1a). Przykładami mediatorów pozaprzepływowych w CRS-1 są ciśnienie żylne, odpływ współczulny, sygnały endokrynne z innych narządów i sygnalizacja zapalna. Podwyższone ciśnienie żylne w nerkach prawdopodobnie zmienia funkcję nerek w niewydolności serca i w modelach zwierzęcych. Jednak interwencje mające na celu obniżenie ciśnienia żylnego w nerkach mogą być utrudnione przez niski rzut serca w CRS-1. Ponieważ niektóre cechy CRS-1 naśladują te w sepsie (patrz wyżej) i ponieważ inne narządy poza nerkami są uszkodzone, gdy funkcja serca jest upośledzona, uszkodzenie nerek może być również napędzane przez ogólnoustrojową neurologiczną, endokrynologiczną lub zapalną odpowiedź. Zhang i wsp. wykazali, że TLR4 przyczynia się do AKI wywołanego CA/CPR u myszy. Zaobserwowali, że funkcjonalne i histologiczne nasilenie AKI po CA/CPR było osłabione u myszy z nokautem TLR4, u których ekspresja sygnałów TLR4 była zmniejszona. Doniesienie, że osocze pacjentów z CRS-1 indukuje apoptozę monocytów, a aktywność kaspazy-8 w osoczu jest związana z ciężkością CRS-1, sugeruje, że układowa odpowiedź immunologiczna może być łącznikiem sercowo-nerkowym. Podobnie Ramchandra i wsp. donoszą, że interakcje neurohumoralne przyczyniają się do skurczu naczyń nerkowych i zmniejszenia nerkowego przepływu krwi w modelu niewydolności serca u owiec. Praca naszego laboratorium w CA/CPR ujawniła znaczenie białek sercowych w połączeniach serce-nerki, identyfikując sercowe białko LIM, znane również jako bogate w cysteinę-glicynę białko-3 (CSRP3), jako przypuszczalny łącznik. W sercu, CSRP3 (znane również jako białko LIM mięśnia) jest krytycznym czynnikiem różnicowania mięśnia sercowego, który reguluje transkrypcję genów tkanki łącznej (takich jak α-mięsień gładki aktyny). CSRP3 jest dramatycznie zwiększone w osoczu u ludzi, którzy przeżyli zatrzymanie krążenia oraz u myszy po CA/CPR. Oceniając CSRP3 filtrowany przez nerki, stwierdziliśmy znaczące zwiększenie jego stężenia po CA/CPR. Podanie rekombinowanego CSRP3 zdrowym myszom prowadziło do dysfunkcji nerek, białkomoczu i tubulointerstitialnej ekspresji aktyny mięśni gładkich α. Na podstawie tych obserwacji wydaje się, że filtrowany nerkowo, specyficzny dla serca CSRP-3 może być mechanizmem sygnalizacyjnym w CRS-1. Razem, te ustalenia sugerują , że nowe humoralne łączniki mogą grać ważne role w CRS-1, i że przerywanie takiej sygnalizacji może dostarczyć ścieżkę do zapobiegania.

Konclusion

To jest powszechnie uznane , że CRS-1 pogarsza wynik w ostrej chorobie sercowo-naczyniowej. Ponadto ostatnie badania zwróciły uwagę na interakcję w AKI między nerkami a innymi narządami, co może prowadzić do dysfunkcji wielonarządowej. Podsumowując, uważne i stopniowe wyjaśnianie złożonej patofizjologii interakcji serce-nerki jest wymagane i może być kluczem do odkrycia nowych metod terapeutycznych i prewencyjnych w CRS-1, potencjalnie poprawiając zarówno krótko-, jak i długoterminowe wyniki.

Oświadczenie o konflikcie interesów

Autorzy nie mają konfliktu interesów.

Źródła finansowania

Ten materiał był częściowo wspierany przez Department of Veterans Affairs, Veterans Health Administration, Office of Research and Development, Biomedical Laboratory Research and Development (VA Merit Award #1I01BX004288 to MPH).

Wkład autorów

Yoshio Funahashi: wymyślił, sporządził i zredagował manuskrypt oraz przeprowadził badania krytyczne. Sheuli Chowdhury: przeprowadził badania krytyczne i zredagował manuskrypt. Mahaba Eiwaz: przeprowadziła badania krytyczne i zredagowała manuskrypt. Michael Hutchens: conceptived, drafted, and edited the manuscript and performed critical research.