Aliqopa

Ostrzeżenia

Zawarte jako część sekcji „PRECAUTIONS”

PRECAUTIONS

Infections

Poważne, w tym śmiertelne, zakażenia wystąpiły u 19% z 317 pacjentów leczonych monoterapią produktem ALIQOPA. Najczęstszym poważnym zakażeniem było zapalenie płuc. Należy monitorować pacjentów pod kątem oznak i objawów zakażenia i wstrzymać podawanie produktu ALIQOPA w przypadku zakażenia stopnia 3 i wyższego.

Poważne zapalenie płuc wywołane przez pneumocystis jiroveci (PJP) wystąpiło u 0,6% z 317 pacjentów leczonych monoterapią produktem ALIQOPA. Przed rozpoczęciem leczenia produktem ALIQOPA należy rozważyć profilaktykę PJP w populacjach z grupy ryzyka. Należy wstrzymać podawanie produktu ALIQOPA u pacjentów z podejrzeniem zakażenia PJP jakiegokolwiek stopnia. W przypadku potwierdzenia, leczyć zakażenie do czasu jego ustąpienia, a następnie wznowić podawanie produktu ALIQOPA w poprzedniej dawce z jednoczesną profilaktyką PJP.

Hiperglikemia

Hiperglikemia stopnia 3 lub 4 (stężenie glukozy we krwi 250 mg/dl lub większe) wystąpiła u 41% z 317 pacjentów leczonych produktem ALIQOPA w monoterapii. Poważne zdarzenia hiperglikemiczne wystąpiły u 2,8% pacjentów. Leczenie produktem ALIQOPA może powodować hiperglikemię związaną z infuzją. Stężenie glukozy we krwi zazwyczaj osiągało szczyt 5 do 8 godzin po infuzji, a następnie zmniejszało się do poziomu wyjściowego u większości pacjentów; stężenie glukozy we krwi pozostawało podwyższone u 17,7% pacjentów jeden dzień po infuzji produktu ALIQOPA. Spośród 155 pacjentów z wyjściową wartością HbA1c <5,7%, 16 (10%) pacjentów miało HbA1c >6,5% na końcu leczenia.

Z dwudziestu pacjentów z cukrzycą leczonych w badaniu CHRONOS-1, u siedmiu wystąpiła hiperglikemia stopnia 4, a dwóch przerwało leczenie. Pacjenci z cukrzycą powinni być leczeni produktem ALIQOPA wyłącznie po uzyskaniu odpowiedniej kontroli stężenia glukozy i powinni być ściśle monitorowani.

Przed rozpoczęciem każdego wlewu produktu ALIQOPA należy uzyskać optymalną kontrolę stężenia glukozy we krwi. Wstrzymać, zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie produktu ALIQOPA w zależności od ciężkości i utrzymywania się hiperglikemii.

Nadciśnienie tętnicze

Nadciśnienie tętnicze stopnia 3 (skurczowe 160 mmHg lub większe lub rozkurczowe 100 mmHg lub większe) wystąpiło u 26% z 317 pacjentów leczonych produktem ALIQOPA w monoterapii. Poważne zdarzenia związane z nadciśnieniem tętniczym wystąpiły u 0,9% z 317 pacjentów. Leczenie produktem ALIQOPA może powodować nadciśnienie związane z infuzją. Średnia zmiana skurczowego i rozkurczowego ciśnienia tętniczego od wartości wyjściowej do 2 godzin po infuzji w dniu 1. cyklu 1. wynosiła odpowiednio 16,8 mmHg i 7,8 mmHg. Średnie ciśnienie tętnicze zaczęło się zmniejszać około 2 godziny po wlewie; ciśnienie tętnicze pozostawało podwyższone przez 6 do 8 godzin po rozpoczęciu wlewu produktu ALIQOPA. Optymalną kontrolę ciśnienia tętniczego należy uzyskać przed rozpoczęciem każdego wlewu produktu ALIQOPA. Należy monitorować ciśnienie tętnicze przed i po infuzji. Wstrzymać, zmniejszyć dawkę lub odstawić produkt ALIQOPA w zależności od ciężkości i utrzymywania się nadciśnienia tętniczego.

Niezakaźne zapalenie płuc

Niezakaźne zapalenie płuc wystąpiło u 5% z 317 pacjentów leczonych produktem ALIQOPA w monoterapii. Należy wstrzymać podawanie produktu ALIQOPA i przeprowadzić badania diagnostyczne u pacjenta, u którego występują objawy płucne, takie jak kaszel, duszność, niedotlenienie lub nacieki śródmiąższowe w badaniu radiologicznym. Pacjenci z zapaleniem płuc, o którym sądzono, że jest spowodowane przez produkt ALIQOPA, byli leczeni poprzez odstawienie produktu ALIQOPA i podanie kortykosteroidów o działaniu ogólnym. Wstrzymanie, zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu ALIQOPA w zależności od ciężkości i utrzymywania się nieinfekcyjnego zapalenia płuc.

Neutropenia

Neutropenia stopnia 3 lub 4 wystąpiła u 24% z 317 pacjentów leczonych produktem ALIQOPA w monoterapii. Poważne zdarzenia neutropeniczne wystąpiły u 1,3% pacjentów. Należy monitorować morfologię krwi co najmniej raz w tygodniu podczas leczenia produktem ALIQOPA. Wstrzymać, zmniejszyć dawkę lub przerwać stosowanie produktu ALIQOPA w zależności od ciężkości i utrzymywania się neutropenii.

Szerokie reakcje skórne

Reakcje skórne stopnia 3 i 4 wystąpiły odpowiednio u 2,8% i 0,6% z 317 pacjentów leczonych produktem ALIQOPA w monoterapii. Poważne reakcje skórne odnotowano u 0,9% pacjentów. Zgłaszane zdarzenia obejmowały złuszczające zapalenie skóry, wysypkę złuszczającą, świąd i wysypkę (w tym wysypkę plamisto-grudkową). Wstrzymać, zmniejszyć dawkę lub odstawić produkt ALIQOPA w zależności od ciężkości i utrzymywania się ciężkich reakcji skórnych.

Toksyczność embrionalno-płodowa

W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, produkt ALIQOPA może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania kobietom w ciąży. W badaniach nad reprodukcją u zwierząt, podawanie kopanlisibu ciężarnym szczurom w okresie organogenezy powodowało śmierć zarodka/płodu oraz nieprawidłowości płodu u szczurów przy dawkach tak małych jak 0,75 mg/kg/dobę (4,5 mg/m2/dobę powierzchni ciała), co odpowiada około 12% dawki zalecanej dla pacjentów. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Należy doradzić kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom z partnerkami w wieku rozrodczym, aby stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Informacje dla pacjenta

Należy zalecić pacjentowi zapoznanie się z zatwierdzoną przez FDA etykietą dla pacjenta (PATIENT INFORMATION).

• Zakażenia – Należy poinformować pacjentów, że produkt ALIQOPA może powodować poważne zakażenia, które mogą być śmiertelne. Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali objawy zakażenia.
• Hiperglikemia – Należy poinformować pacjentów, że może wystąpić zwiększenie stężenia glukozy we krwi związane z infuzją i powiadomić pracownika służby zdrowia o wszelkich objawach, takich jak wyraźny głód, nadmierne pragnienie, bóle głowy lub częste oddawanie moczu. Poziom glukozy we krwi powinien być dobrze kontrolowany przed infuzją.
• Nadciśnienie tętnicze – Należy poinformować pacjentów, że może wystąpić wzrost ciśnienia krwi związany z infuzją i powiadomić lekarza o wszelkich objawach, takich jak zawroty głowy, omdlenia, ból głowy i (lub) bicie serca. Ciśnienie krwi powinno być prawidłowe lub dobrze kontrolowane przed infuzją .
• Niezakaźne zapalenie płuc – Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia zapalenia płuc i zgłaszać wszelkie nowe lub nasilające się objawy ze strony układu oddechowego, w tym kaszel lub trudności w oddychaniu .
• Neutropenia – Należy poinformować pacjentów o konieczności okresowego monitorowania morfologii krwi i natychmiast powiadomić pracownika służby zdrowia o wystąpieniu gorączki lub jakichkolwiek objawów zakażenia .
• Szerokie reakcje skórne – Należy poinformować pacjentów o możliwości wystąpienia ciężkich reakcji skórnych oraz powiadomić lekarza, jeśli wystąpią u nich reakcje skórne (wysypka, zaczerwienienie, obrzęk, świąd lub łuszczenie się skóry).
• Ciąża – Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczne metody antykoncepcji i unikały zajścia w ciążę podczas leczenia produktem ALIQOPA oraz przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki. Należy poinformować pacjentki o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza w przypadku zajścia w ciążę lub podejrzenia zajścia w ciążę podczas leczenia produktem ALIQOPA. Należy doradzić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, aby stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem ALIQOPA i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.
• Laktacja – Należy doradzić, aby nie karmić piersią podczas leczenia produktem ALIQOPA i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Toksykologia niekliniczna

Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility

Badania rakotwórczości nie zostały przeprowadzone z kopanlisibem.

Kopanlisib nie powodował uszkodzeń genetycznych w badaniach in vitro lub in vivo.

Badania płodności z kopanlisibem nie zostały przeprowadzone; jednak w badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym zaobserwowano niekorzystne wyniki w męskim i żeńskim układzie rozrodczym. Ustalenia u samców szczurów i (lub) psów obejmowały wpływ na jądra (zwyrodnienie nabłonka zarodkowego, zmniejszenie masy i (lub) zanik kanalików), najądrza (gruzy nasienne, zmniejszenie masy i (lub) oligospermia/aspermia) oraz gruczoł krokowy (zmniejszenie wydzielania i (lub) zmniejszenie masy). Wyniki u samic szczurów obejmowały wpływ na jajniki (krwotok, torbiele krwotoczne i zmniejszenie masy ciała), macicę (zanik, zmniejszenie masy ciała), pochwę (nacieki jednojądrowe) oraz związane z dawką zmniejszenie liczby samic szczurów w okresie rui.

Użycie w szczególnych populacjach

Ciąża

Podsumowanie ryzyka

W oparciu o wyniki badań na zwierzętach i mechanizm działania, ALIQOPA może powodować uszkodzenie płodu, gdy jest podawana kobiecie w ciąży .

Brak dostępnych danych u kobiet w ciąży informujących o ryzyku związanym z lekiem. W badaniach nad reprodukcją u zwierząt, podawanie kopanlisibu ciężarnym szczurom w okresie organogenezy powodowało śmierć zarodka-płodu i nieprawidłowości płodu przy dawkach dla matki wynoszących około 12% dawki zalecanej dla pacjentów (patrz Dane). Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu.

Niekorzystne wyniki w ciąży występują niezależnie od stanu zdrowia matki lub stosowania leków. Ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronienia dla wskazanej populacji nie jest znane. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień w klinicznie rozpoznanych ciążach wynosi odpowiednio 2% do 4% i 15% do 20%.

Dane

Dane dotyczące zwierząt

W badaniu rozwoju embrionalno-płodowego u szczurów, ciężarne zwierzęta otrzymywały dożylne dawki kopanlisibu wynoszące 0, 0,75 lub 3 mg/kg/dobę w okresie organogenezy. Podawanie kopanlisibu w dawce 3 mg/kg/dobę powodowało toksyczność u matki i brak żywych płodów. Podawanie kopanlisibu w dawce 0,75 mg/kg/dobę było toksyczne dla matki i powodowało śmierć embrionów i płodów (zwiększona liczba resorpcji, zwiększona utrata poimplantacyjna i zmniejszona liczba płodów/damę). Dawka 0,75 mg/kg/dobę powodowała również zwiększoną częstość występowania u płodu poważnych nieprawidłowości zewnętrznych (kopulasta głowa, zniekształcone gałki oczne lub otwory na oczy), tkanek miękkich (wodogłowie wewnętrzne, ubytki przegrody międzykomorowej, zniekształcenia głównych naczyń krwionośnych) i szkieletowych (dysplastyczne kości kończyn przednich, zniekształcone żebra i kręgi oraz przesunięcie miednicy). Dawka 0,75 mg/kg/dobę (4,5 mg/m2 powierzchni ciała) u szczurów stanowi około 12% dawki zalecanej dla pacjentów.

Po podaniu radiolabilnego kopanlisibu ciężarnym szczurom około 1.5% radioaktywności (kopanlisib i metabolity) dotarło do przedziału płodowego.

Laktacja

Podsumowanie ryzyka

Nie ma danych dotyczących obecności kopanlisibu i (lub) metabolitów w mleku ludzkim, wpływu na dziecko karmione piersią lub na produkcję mleka. Po podaniu znakowanego radioaktywnie kopanlisibu karmiącym szczurom, około 2% radioaktywności zostało wydzielone do mleka; stosunek radioaktywności w mleku do radioaktywności w osoczu był 25-krotny. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych kopanlisibu u dziecka karmionego piersią, należy doradzić kobiecie karmiącej, aby nie karmiła piersią podczas leczenia produktem ALIQOPA i przez co najmniej 1 miesiąc po podaniu ostatniej dawki.

Kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym

Badania ciążowe

ALIQOPA może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podania kobiecie w ciąży. Należy przeprowadzić testy ciążowe przed rozpoczęciem leczenia produktem ALIQOPA.

Koncepcja

Kobiety

Należy poinformować pacjentki w wieku rozrodczym, aby stosowały wysoce skuteczną antykoncepcję (antykoncepcja o współczynniku nieskuteczności <1% na rok) podczas leczenia produktem ALIQOPA i przez co najmniej jeden miesiąc po podaniu ostatniej dawki.

Mężczyźni

Należy zalecić pacjentom płci męskiej z partnerkami o potencjale rozrodczym, aby stosowali wysoce skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem ALIQOPA i przez co najmniej jeden miesiąc po przyjęciu ostatniej dawki.

Płodność

Brak danych dotyczących wpływu produktu ALIQOPA na płodność u ludzi. Ze względu na mechanizm działania kopanlisibu oraz wyniki badań na zwierzętach, spodziewany jest niekorzystny wpływ na reprodukcję, w tym płodność.

Stosowanie u dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone u pacjentów pediatrycznych.

Stosowanie u pacjentów geriatrycznych

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku ≥65 lat. Spośród 168 pacjentów z chłoniakiem pęcherzykowym i innymi nowotworami hematologicznymi leczonych produktem ALIQOPA, 48% było w wieku 65 lat lub starszych, a 16% było w wieku 75 lat lub starszych. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w skuteczności pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi. U pacjentów w wieku ≥65 lat u 30% wystąpiły poważne działania niepożądane, a u 21% działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia. U pacjentów w wieku <65 lat, u 23% wystąpiły ciężkie działania niepożądane, a u 11% wystąpiły działania niepożądane prowadzące do przerwania leczenia.

Niedobory wątroby

Zmniejszyć dawkę produktu ALIQOPA do 45 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh B) . Nie jest wymagane dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita ≤1 × górna granica normy i aminotransferaza asparaginianowa > ULN lub bilirubina całkowita >1 do 1,5 × ULN i jakakolwiek AST). Produkt ALIQOPA nie był badany u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (Child-Pugh C) .

.