Stowarzyszenie zostało założone jako American Association for the Advancement of Osteopathy 19 kwietnia 1897 roku w Kirksville, Missouri, przez studentów American School of Osteopathy specjalnie Andrew Taylor Still. Został przemianowany na American Osteopathic Association w 1901.
We wrześniu 1901, AOA rozpoczął publikację czasopisma naukowego zatytułowanego Journal of the American Osteopathic Association. Subskrypcje były oferowane członkom AOA, a w tym czasie składki członkowskie wynosiły 5 dolarów rocznie. Przez pierwszy rok czasopismo było wydawane co dwa miesiące, a następnie co miesiąc. W 1903 roku AOA przeprowadziło pierwsze badanie akredytacyjne osteopatycznych szkół medycznych. Trzy lata później American Medical Association przeprowadziło pierwszą ankietę akredytacyjną amerykańskich szkół medycznych z uprawnieniami MD. W kwietniu 1927 roku AOA rozpoczęło wydawanie The Forum of Osteopathy, miesięcznika, który zawierał wiadomości związane z medycyną osteopatyczną, AOA i powiązanymi grupami. We wrześniu 1960 roku, magazyn został przemianowany na The DO.
W początkach 1900 roku, AOA, powołując się na obawy o bezpieczeństwo i skuteczność, był przeciwny wprowadzeniu farmakologii do programu nauczania medycyny osteopatycznej. Jednak w 1929 roku zarząd AOA głosował za dopuszczeniem nauczania farmakologii w szkołach D.O. Do 1938 roku AOA zaczęła wymagać, aby studenci medycyny osteopatycznej odbyli co najmniej 1 rok studiów licencjackich, a do 1940 roku AOA wymagała dwóch lat. W 1943 r. AOA założyła Healthcare Facilities Accreditation Program (HFAP), organizację, która akredytuje szpitale i inne placówki opieki zdrowotnej.
W 1957 r., U.S. Department of Health, Education, and Welfare uznał AOA jako oficjalny organ akredytujący dla osteopatycznej edukacji medycznej. W 1967 roku National Commission on Accrediting (obecnie Council for Higher Education Accreditation) uznała AOA jako oficjalną agencję akredytującą dla wszystkich aspektów osteopatycznej edukacji medycznej. Departament Zdrowia, Edukacji i Opieki Społecznej (obecnie Departament Zdrowia i Usług Społecznych) uznał AOA jako oficjalny organ akredytacyjny dla szpitali osteopatycznych w ramach Medicare w 1966 roku. W październiku 2015 roku AOA sprzedała program akredytacji placówek opieki zdrowotnej do Accreditation Association for Hospitals/Health Systems.
W 2016 roku grupa lekarzy D.O. złożyła pozew antymonopolowy przeciwko AOA (Talone et al v. The American Osteopathic Association), kwestionując wymóg, aby lekarze kupowali członkostwo w AOA jako warunek certyfikacji zarządu AOA. W 2018 r., AOA i lekarze osiągnęli ugodę o wartości 35 milionów dolarów. W ramach ugody, AOA zgodziła się zakończyć swoją politykę wymagającą od lekarzy zakupu członkostwa AOA w celu uzyskania certyfikacji zarządu AOA. Ugoda została sfinalizowana w 2019 r.
W 2021 r., AOA złożyła pozew przeciwko American Board of Internal Medicine (ABIM). Pozew był skierowany na politykę ABIM wymagającą, aby dyrektorzy programów byli certyfikowani przez ABIM, aby absolwenci tej rezydentury kwalifikowali się do certyfikacji zarządu ABIM.
AOA wspiera coroczny „Dzień D.O. na Capitol Hill”, gdzie ponad 1000 lekarzy osteopatycznych (D.O.) i osteopatycznych studentów medycyny udaje się do Waszyngtonu, aby spotkać się z członkami kongresu w celu omówienia bieżących problemów w opiece zdrowotnej, takich jak wyzwania związane z dostępem do opieki. Wydarzenie to służy jako okazja dla ustawodawców, aby dowiedzieć się więcej o opiece zdrowotnej i medycynie osteopatycznej, a dla studentów medycyny, aby zapoznać się z procesem politycznym.