Zmniejsza działanie leków przeciwnadciśnieniowych. Potęguje hipertensyjne działanie sympatykomimetyków. Jednoczesne stosowanie z altretaminą może powodować niedociśnienie ortostatyczne. Może nasilać działania niepożądane ze strony układu krążenia podczas stosowania z amfetaminami. Może zwiększać stężenie karbamazepiny w surowicy. Zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu serca podczas stosowania z β-agonistami. Wchłanianie może być zmniejszone w przypadku stosowania z cholestyraminą, kolestypolem lub sukralfatem. Dodatkowe działanie uspokajające podczas stosowania z lekami działającymi depresyjnie na OUN. Jednoczesne stosowanie z inhibitorami CYP2D6 (np. chlorpromazyna, delawirdyna, fluoksetyna, mikonazol, paroksetyna) może zwiększać stężenie amitryptyliny w surowicy. Może nasilać przeciwcukrzycowe działanie tolazamidu, chlorpropamidu lub insuliny. Może zmniejszać wchłanianie lewodopy. Zwiększone ryzyko neurotoksyczności podczas stosowania z litem. Zwiększone ryzyko wystąpienia drgawek podczas stosowania z tramadolem. Może nasilać działanie przeciwzakrzepowe warfaryny. Może powodować wydłużenie odstępu QT i arytmie ze skutkiem śmiertelnym podczas stosowania z lekami wydłużającymi odstęp QT.Potencjalnie śmiertelne: Zwiększone ryzyko wydłużenia odstępu QT i arytmii podczas stosowania z cyzaprydem. Ciężkie działania niepożądane, np. hiperpireksja, nadciśnienie tętnicze, tachykardia, dezorientacja, drgawki i zgony mogą wystąpić podczas stosowania z inhibitorami MAO.