FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mezylan dolasetronu i jego aktywny metabolit, hydrodolasetron (MDL 74,156), są selektywnymi antagonistami receptorów serotoninowych 5-HT3, u których nie wykazano aktywności na innych znanych receptorach serotoninowych oraz o niskim powinowactwie do receptorów dopaminowych. Receptory serotoninowe 5-HT3 są zlokalizowane na zakończeniach nerwowych błędnika na obwodzie i centralnie w strefie wyzwalania chemoreceptorów w obszarze postrema. Uważa się, że chemioterapeutyki wywołują nudności i wymioty poprzez uwalnianie serotoniny z komórek enterochromafinowych jelita cienkiego, a następnie uwalniana serotonina aktywuje receptory 5-HT3 zlokalizowane na eferentach nerwu błędnego w celu zainicjowania odruchu wymiotnego.
Ostre, zwykle odwracalne zmiany w EKG (wydłużenie PR i QTc; poszerzenie QRS), wywołane przez mesylan dolasetronu, obserwowano u zdrowych ochotników i w kontrolowanych badaniach klinicznych. Aktywne metabolity dolasetronu mogą blokować kanały sodowe, co jest właściwością niezwiązaną z jego zdolnością do blokowania receptorów 5-HT3. Wydłużenie QTc jest spowodowane przede wszystkim poszerzeniem zespołu QRS. Dolasetron wydaje się wydłużać zarówno czas depolaryzacji, jak i, w mniejszym stopniu, czas repolaryzacji. Wielkość i częstość zmian w EKG zwiększała się wraz z dawką (co było związane ze szczytowym stężeniem hydrodolasetronu w osoczu, ale nie związku macierzystego). Te wydłużenia odstępów w EKG zwykle powracały do wartości wyjściowych w ciągu 6 do 8 godzin, ale u niektórych pacjentów były obecne w 24-godzinnej obserwacji. Podawanie mesylanu dolasetronu ma niewielki wpływ lub nie ma wpływu na ciśnienie krwi.
U zdrowych ochotników (N=64), mesylan dolasetronu w pojedynczej dawce dożylnej do 5 mg/kg nie miał wpływu na wielkość źrenic ani na znaczące zmiany w zapisie EEG. Wyniki testów neuropsychiatrycznych wykazały, że mesylan dolasetronu nie zmieniał nastroju ani koncentracji. Wielokrotne dawki dobowe dolasetronu nie miały wpływu na tranzyt jelita grubego u ludzi. Mesylan dolasetronu nie ma wpływu na stężenie prolaktyny w osoczu.
Farmakokinetyka u ludzi
Dożylnie podany mesylan dolasetronu jest szybko eliminowany (t½< 10 min) i całkowicie metabolizowany do najbardziej istotnego klinicznie gatunku, hydrodolasetronu.
W redukcji dolasetronu do hydrodolasetronu pośredniczy wszechobecny enzym, reduktaza karbonylowa. Cytochrom P-450 (CYP)IID6 jest głównie odpowiedzialny za późniejszą hydroksylację hydrodolasetronu, a zarówno CYPIIIA, jak i monooksygenaza flawinowa są odpowiedzialne za N-oksydację hydrodolasetronu.
Hydrodolasetron jest wydalany z moczem w postaci niezmienionej (53,0% podanej dawki dożylnej). Inne metabolity moczu obejmują hydroksylowane glukuronidy i N-tlenek.
Hydrodolasetron szybko pojawiał się w osoczu, z maksymalnym stężeniem występującym około 0,6 godziny po zakończeniu podawania dożylnego, i był eliminowany ze średnim okresem półtrwania wynoszącym 7,3 godziny (%CV=24) i pozornym klirensem wynoszącym 9,4 mL/min/kg (%CV=28) u 24 osób dorosłych. Hydrodolasetron jest eliminowany wieloma drogami, w tym poprzez wydalanie nerkowe oraz po metabolizmie, głównie glukuronidacji i hydroksylacji. Hydrodolasetron wykazuje liniową farmakokinetykę w zakresie dawek dożylnych od 50 do 200 mg i jest ona niezależna od szybkości wlewu. Dawki mniejsze niż 50 mg nie były badane. Dwie trzecie podanej dawki jest wydalane z moczem, a jedna trzecia z kałem. Hydrodolasetron jest szeroko dystrybuowany w organizmie ze średnią pozorną objętością dystrybucji wynoszącą 5,8 L/kg (%CV=25, N=24) u dorosłych.
Sześćdziesiąt dziewięć do 77% hydrodolasetronu wiąże się z białkami osocza. W badaniu z dolasetronem znakowanym 14C, dystrybucja radioaktywności do komórek krwi nie była duża. Wiązanie hydrodolasetronu z glikoproteiną α1-kwasową wynosi około 50%. Farmakokinetyka hydrodolasetronu jest liniowa i podobna u mężczyzn i kobiet.
Farmakokinetykę hydrodolasetronu, w specjalnych i docelowych populacjach pacjentów po dożylnym podaniu produktu ANZEMET Injection (dolasetronu mesylanu wstrzyknięcie) , podsumowano w Tabeli 1. Farmakokinetyka hydrodolasetronu jest podobna u dorosłych (młodych i w podeszłym wieku) zdrowych ochotników oraz u dorosłych pacjentów z nowotworami otrzymujących chemioterapeutyki. Pozorny klirens hydrodolasetronu u pacjentów pediatrycznych i młodzieżowych jest 1,4-krotnie do 2-krotnie większy niż u dorosłych. U dorosłych pacjentów z nowotworami wiek nie ma wpływu na pozorny klirens hydrodolasetronu. Po podaniu dożylnym pozorny klirens hydrodolasetronu pozostaje niezmieniony w przypadku ciężkich zaburzeń czynności wątroby i zmniejsza się o 47% w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (patrz PRECAUTIONS, Geriatric Use) ani u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.
W badaniu farmakokinetycznym z udziałem dziecięcych pacjentów z chorobą nowotworową (w wieku od 3 do 11 lat, N=25; w wieku od 12 do 17 lat, N=21), którym podano dożylnie pojedynczą dawkę 0,6, 1,2, 1,8 lub 2,4 mg/kg mc. produktu ANZEMET Injection, wartości pozornego klirensu były największe, a okresy półtrwania najmniejsze w najmłodszej grupie wiekowej. W grupach wiekowych od 3 do 11 lat i od 12 do 17 lat, otrzymujących dawki od 0,6 do 2,4 mg/kg, średni pozorny klirens jest odpowiednio 2 i 1,3 razy większy niż u zdrowych dorosłych otrzymujących ten sam zakres dawek.
Trzydziestu dwóch dziecięcych pacjentów z chorobą nowotworową w wieku od 3 do 11 lat (N=19) i od 12 do 17 lat (N=13), otrzymało 0,6, 1,2 lub 1,8 mg/kg ANZEMET Injection (wstrzyknięcie mesylanu dolasetronu) rozcieńczonego sokiem jabłkowym lub jabłkowo-winogronowym i podanego doustnie. W tym badaniu średni pozorny klirens był 3 razy większy w młodszej grupie pediatrycznej i 1,8 razy większy w starszej grupie pediatrycznej niż obserwowany u zdrowych dorosłych ochotników. W tym spektrum pacjentów pediatrycznych maksymalne stężenia w osoczu były 0,6 do 0,7 razy większe niż obserwowane u zdrowych dorosłych otrzymujących podobne dawki.
W badaniu farmakokinetycznym u 18 pacjentów pediatrycznych (w wieku od 2 do 11 lat) poddawanych zabiegom chirurgicznym ze znieczuleniem ogólnym i którym podano pojedynczą dawkę 1.2 mg/kg mezylanu dolasetronu w postaci zastrzyku ANZEMET Injection, średni pozorny klirens był większy (40%), a końcowy okres półtrwania krótszy (36%) dla hydrodolasetronu niż u zdrowych dorosłych otrzymujących tę samą dawkę.
W przypadku 12 pacjentów pediatrycznych w wieku od 2 do 12 lat otrzymujących 1,2 mg/kg ANZEMET Injection (zastrzyk z mesylanu dolasetronu) rozcieńczony w soku jabłkowym lub jabłkowo-winogronowym i podany doustnie, średni pozorny klirens był o 34% większy, a okres półtrwania o 21% krótszy niż u zdrowych dorosłych otrzymujących tę samą dawkę.
Tabela 1. Wartości farmakokinetyczne dla hydrodolasetronu w osoczu po podaniu dożylnym produktu ANZEMET Injection (dolasetronu mesylan we wstrzyknięciu) *
| . Wiek (lata) |
Dawka | CLapp (mL/min/kg) |
t½ (h) |
Cmax (ng/mL) |
|
| Młodzi zdrowi ochotnicy (N=24) | 19-.40 | 100 mg | 9.4 (28%) | 7,3 (24%) | 320 (25%) |
| Starsi Zdrowi Ochotnicy (N=15) | 65-75 | 2,4 mg/kg | 8,3 (30%) | 6.9 (22%) | 620 (31%) |
| Pacjenci z chorobą nowotworową | |||||
| Dorośli (N=273) | 19-87 | 0,6-3.0 mg/kg | 10.2 (34%)† | 7.5 (43%)† | 505 (26%)‡ |
| Młodzież (N=21) | 12-17 | 0.6-3,0 mg/kg | 12,5 (37%) | 5,5 (31%) | 562 (45%)§ |
| Dzieci (N=25) | 3-11 | 0,6-2.4 mg/kg | 19,2 (30%) | 4,4 (24%) | 505 (100%)ll |
| Pacjenci chirurgii dziecięcej (N=18) | 2-11 | 1.2 mg/kg | 13,1 (47%) | 4,8 (23%) | 255 (22%) |
| Patients with Severe Renal Impairment (N=12) (Creatinine clearance ≤ 10 mL/min) |
28-74 | 200 mg | 5.0 (33%) | 10,9 (30%) | 867 (31%) |
| Patients with Severe Hepatic Impairment (N=3) |
42-52 | 150 mg | 9.6 (19%) | 11,7 (22%) | 396 (45%) |
| CLapp: pozorny klirens t½: końcowy okres półtrwania eliminacji ( ): współczynnik zmienności w % *: wartości średnie †: wyniki badania kinetycznego populacji ‡: wyniki badania nad rakiem u dorosłych (dawka=1.8 mg/kg, N=8) §: wyniki badania młodzieży (dawka=1,8 mg/kg, N=7) ||: wyniki badania dzieci (dawka=1.8 mg/kg, N=5) |
|||||
Badania kliniczne
Prevention of Cancer Chemotherapy-Induced Nausea and Vomiting
ANZEMET Injection (wstrzyknięcie mesylanu dolasetronu) podawany dożylnie w dawce 1.8 mg/kg dał podobne wyniki w zapobieganiu nudnościom i wymiotom, jak inni selektywni antagoniści receptora serotoninowego 5-HT3 badani jako aktywne komparatory. Był on bardziej skuteczny niż metoklopramid. Skuteczność opierała się na wskaźniku całkowitej odpowiedzi (0 epizodów wymiotów i brak leków ratunkowych).
Cisplatin Based Chemotherapy
W randomizowanym badaniu z podwójnie ślepą próbą porównywano pojedyncze dożylne dawki produktu ANZEMET Injection z metoklopramidem u 226 (160 mężczyzn i 66 kobiet) dorosłych pacjentów z nowotworami otrzymujących cisplatynę w dawce ≥ 80 mg/m2. ANZEMET Injection (wstrzyknięcie mesylanu dolasetronu) w dawce 1,8 mg/kg był znacząco skuteczniejszy niż metoklopramid w
zapobieganiu nudnościom i wymiotom wywołanym chemioterapią w tym badaniu (Tabela 2).
Tabela 2. Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Emesis from Cisplatin Chemotherapy*
| ANZEMET Injection (wstrzyknięcie mesylanu dolasetronu) 1.8 mg/kg† |
Metoklopramid‡ | p-Wartość | |
| Liczba pacjentów | 72 | 69 | |
| Odpowiedź Over 24 Hours | |||
| Complete Response§ | 41 (57%) | 24 (35%) | 0.0009 |
| Nausea Scorell | 4 | 30 | 0,0400 |
| *: Dawka ≥ 80 mg/m2 †: Podawany dożylnie ‡: 3 mg/kg dożylnie w bolusie i 0,5 mg/kg/h dożylnie przez 8 h. §: Brak epizodów wymiotnych i brak leków ratunkowych. ||: Mediana 24-godzinnej zmiany wyniku nudności w stosunku do wartości wyjściowej przy użyciu wizualnej skali analogowej (VAS): Zakres punktacji od 0=”brak” do 100=”nudności tak złe, jak tylko mogą być.” |
|||
Drugie randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą porównywało pojedyncze dożylne dawki produktu ANZEMET Injection (wstrzyknięcie mesylanu dolasetronu) z dożylnym podaniem ondansetronu u 609 (377 mężczyzn i 232 kobiet) dorosłych pacjentów z nowotworem otrzymujących cisplatynę w dawce ≥ 70 mg/m2. Wykazano, że pojedyncza dożylna dawka 1,8 mg/kg mezylanu dolasetronu (ANZEMET Injection) jest równoważna pojedynczej dożylnej dawce 32 mg ondansetronu (Tabela 3).
Tabela 3. Prevention of Chemotherapy-Induced Nausea and Emesis from Cisplatin Chemotherapy*
| ANZEMET Injection (wstrzyknięcie mesylanu dolasetronu) 1.8 mg/kg† |
Ondansetron 32 mg‡ |
p-.wartość | |
| Liczba pacjentów | 198 | 206 | |
| Odpowiedź w ciągu 24 godzin | |||
| Odpowiedź całkowita Response§ | 88 (44%) | 88 (43%) | NS |
| Nausea Scorell | 10 | 16 | NS |
| *: Dawka ≥ 70 mg/m2 †: Podawana dożylnie ‡: Obejmuje 12 pacjentów, którzy otrzymali 3 dawki 0,15 mg/kg ondansetronu dożylnie. §: Brak epizodów wymiotnych i brak leków ratunkowych. ||: Mediana 24-godzinnej zmiany w stosunku do wyjściowej punktacji nudności przy użyciu wizualnej skali analogowej (VAS): Zakres wyników 0=”brak” do 100=”nudności tak złe, jak tylko mogą być.” |
|||
Inne randomizowane, podwójnie zaślepione badanie porównywało pojedyncze dożylne dawki produktu ANZEMET z pojedynczą 3-mg dożylną dawką granisetronu u 474 (315 mężczyzn i 159 kobiet) pacjentów otrzymujących chemioterapię cisplatyną w dawce ≥ 80 mg/m2.
Pojedyncza dożylna dawka 1,8-mg/kg masy ciała produktu ANZEMET dała podobne wyniki jak w przypadku granisetronu.
Chemioterapia oparta na cyklofosfamidzie
W badaniu ANZEMET Injection (wstrzyknięcie mesylanu dolasetronu) u 309 pacjentów (96 mężczyzn i 213 kobiet) otrzymujących umiarkowanie emetogenną chemioterapię, taką jak schematy oparte na cyklofosfamidzie, pojedyncza dożylna dawka 1.8 mg/kg mezylanu dolasetronu (ANZEMET Injection) była równoważna dawce metoklopramidu podawanego w postaci bolusa dożylnego 2 mg/kg, a następnie 3 mg/kg dożylnie w ciągu 8 godzin. Odsetek całkowitych odpowiedzi wynosił odpowiednio 63% i 52%, p=0,12.
Prevention of Postoperative Nausea and Vomiting
ANZEMET Injection (wstrzyknięcie mesylanu dolasetronu) podawany dożylnie w dawce 12.5 mg około 15 minut przed zakończeniem znieczulenia ogólnego zrównoważonego (krótko działający barbituran, podtlenek azotu, środek narkotyczny i przeciwbólowy oraz środek zwiotczający mięśnie szkieletowe) był znacząco skuteczniejszy niż placebo w zapobieganiu pooperacyjnym nudnościom i wymiotom. Nie zaobserwowano zwiększonej skuteczności przy stosowaniu większych dawek.
W jednym badaniu porównywano pojedyncze dożylne dawki produktu ANZEMET Injection (iniekcja mesylanu dolasetronu) wynoszące 12,5, 25, 50 i 100 mg z placebo u 635 kobiet – pacjentek chirurgicznych poddawanych zabiegom laparoskopowym. Produkt ANZEMET Injection (mezylan dolasetronu we wstrzyknięciu) w dawce 12,5 mg był statystycznie lepszy od placebo pod względem całkowitej odpowiedzi (brak wymiotów, brak leków ratunkowych) (p=,0003). Odsetek całkowitych odpowiedzi wynosił odpowiednio 50% i 31%.
W innym badaniu porównywano pojedyncze dożylne wstrzyknięcie produktu ANZEMET (mesylan dolasetronu) w dawkach 12,5, 25, 50 i 100 mg z placebo u 1030 (722 kobiet i 308 mężczyzn) pacjentów chirurgicznych. U kobiet dawka 12,5 mg była statystycznie lepsza od placebo pod względem całkowitej odpowiedzi. Odsetek całkowitych odpowiedzi wynosił odpowiednio 50% i 40%. Jednakże u mężczyzn nie stwierdzono statystycznie istotnej różnicy w zakresie całkowitej odpowiedzi pomiędzy jakąkolwiek dawką produktu ANZEMET a placebo.
Treatment of Postoperative Nausea and/or Vomiting
Dwa randomizowane, podwójnie zaślepione badania porównywały pojedyncze dożylne wstrzyknięcia produktu ANZEMET Injection (wstrzyknięcie mesylanu dolasetronu) w dawkach 12.5, 25, 50 i 100 mg z placebo u 124 mężczyzn i 833 kobiet, którzy zostali poddani zabiegowi chirurgicznemu w znieczuleniu ogólnym i wystąpiły u nich wczesne pooperacyjne nudności lub wymioty wymagające leczenia przeciwwymiotnego.
W obu badaniach ANZEMET w dawce 12,5 mg podawany dożylnie był statystycznie lepszy od placebo pod względem całkowitej odpowiedzi (brak wymiotów, brak konieczności podawania leków osłonowych). Nie zaobserwowano istotnego zwiększenia skuteczności przy stosowaniu większych dawek.
.