Ostrzeżenia
Zawarte jako część sekcji „PRZECIWSKAZANIA”
Przeciwwskazania
Poważne działania niepożądane po podaniu dożylnym
Po dożylnym podaniu APOKYN, wystąpiły poważne działania niepożądane, w tym tworzenie się zakrzepów i zatorowość płucna, spowodowane dożylną krystalizacją apomorfiny. W związku z tym produktu APOKYN nie należy podawać dożylnie.
Nudności i wymioty
APOKYN powoduje silne nudności i wymioty, gdy jest podawany w zalecanych dawkach. Z tego powodu, w krajowych badaniach klinicznych, 98% wszystkich pacjentów otrzymywało wstępnie trimetobenzamid, lek przeciwwymiotny, przez trzy dni przed włączeniem do badania, a następnie zachęcano ich do kontynuowania przyjmowania trimetobenzamidu przez co najmniej 6 tygodni. Nawet przy jednoczesnym stosowaniu trimetobenzamidu w badaniach klinicznych, u 31% i 11% pacjentów leczonych produktem APOKYN wystąpiły nudności i wymioty, a 3% i 2% pacjentów przerwało stosowanie produktu APOKYN z powodu nudności i wymiotów, odpowiednio. Spośród 522 leczonych pacjentów, 262 (50%) odstawiło trimetobenzamid, kontynuując leczenie produktem APOKYN. Średni czas do przerwania stosowania trimetobenzamidu wynosił około 2 miesiące (zakres: od 1 dnia do 33 miesięcy). Spośród 262 pacjentów, którzy odstawili trimetobenzamid, 249 pacjentów kontynuowało podawanie apomorfiny bez trimetobenzamidu przez okres obserwacji wynoszący średnio 1 rok (zakres: od 0 lat do 3 lat).
Wpływ trimetobenzamidu na zmniejszenie nudności i wymiotów podczas leczenia produktem APOKYN oceniano w 12-tygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu u 194 pacjentów. Badanie sugeruje, że trimetobenzamid zmniejsza częstość występowania nudności i wymiotów podczas pierwszych 4 tygodni leczenia produktem APOKYN (częstość występowania nudności i wymiotów 43% po podaniu trimetobenzamidu vs. 59% po podaniu placebo). Jednakże w okresie 12 tygodni, w porównaniu z placebo, u pacjentów leczonych trimetobenzamidem częściej występowała senność (19% w przypadku trimetobenzamidu w porównaniu z 12% w przypadku placebo), zawroty głowy (14% w przypadku trimetobenzamidu w porównaniu z 8% w przypadku placebo) oraz upadki (8% w przypadku trimetobenzamidu w porównaniu z 1% w przypadku placebo). Dlatego korzyści z leczenia trimetobenzamidem muszą być zrównoważone z ryzykiem wystąpienia tych działań niepożądanych, a leczenie trimetobenzamidem należy kontynuować tylko tak długo, jak jest to konieczne do opanowania nudności i wymiotów, na ogół nie dłużej niż przez dwa miesiące.
Nie badano możliwości jednoczesnego podawania leków przeciwwymiotnych (innych niż trimetobenzamid). Leki przeciwwymiotne o działaniu antydopaminergicznym (np, haloperydol, chlorpromazyna, prometazyna, prochlorperazyna, metaklopramid) mogą potencjalnie pogorszyć objawy u pacjentów z chorobą Parkinsona i należy ich unikać.
Zasypianie podczas wykonywania codziennych czynności życiowych i senność
W literaturze pojawiły się doniesienia o pacjentach leczonych wstrzyknięciami podskórnymi APOKYN, którzy nagle zasypiali bez wcześniejszego ostrzeżenia o senności podczas wykonywania codziennych czynności życiowych. Senność jest powszechnie związana z APOKYN i donoszono, że zasypianie podczas wykonywania codziennych czynności życiowych zawsze występuje w warunkach istniejącej wcześniej senności, nawet jeśli pacjenci nie podają takiego wywiadu. Senność zgłaszano u 35% pacjentów leczonych produktem APOKYN i u żadnego z pacjentów w grupie placebo. Lekarze wystawiający recepty powinni ponownie oceniać pacjentów pod kątem senności lub ospałości, zwłaszcza że niektóre z tych zdarzeń występują długo po rozpoczęciu leczenia. Lekarze wystawiający receptę powinni również mieć świadomość, że pacjenci mogą nie przyznawać się do senności lub senności, dopóki nie zostaną bezpośrednio zapytani o senność lub senność podczas wykonywania określonych czynności.
Przed rozpoczęciem leczenia produktem APOKYN należy poinformować pacjentów o ryzyku wystąpienia senności i zapytać ich o czynniki, które mogłyby zwiększyć to ryzyko podczas stosowania produktu APOKYN, takie jak jednoczesne stosowanie leków uspokajających i obecność zaburzeń snu. Jeśli u pacjenta wystąpi znaczna senność w ciągu dnia lub zasypianie podczas czynności wymagających aktywnego uczestnictwa (np. rozmowy, jedzenie itp.), należy zazwyczaj przerwać stosowanie produktu APOKYN. Jeśli zostanie podjęta decyzja o kontynuowaniu stosowania produktu APOKYN, pacjentom należy doradzić, aby nie prowadzili pojazdów i unikali innych potencjalnie niebezpiecznych czynności. Brak wystarczających informacji, aby określić, czy zmniejszenie dawki wyeliminuje epizody zasypiania podczas wykonywania codziennych czynności życiowych.
Zjawisko omdlenia/nadciśnienie/niedociśnienie ortostatyczne
W badaniach klinicznych u około 2% pacjentów leczonych produktem APOKYN wystąpiło omdlenie. Agoniści dopaminy, w tym APOKYN, mogą powodować niedociśnienie ortostatyczne w dowolnym momencie, ale szczególnie podczas zwiększania dawki. Pacjenci z chorobą Parkinsona mogą mieć również upośledzoną zdolność reagowania na próbę ortostatyczną. Z tych powodów pacjenci z chorobą Parkinsona leczeni agonistami dopaminergicznymi zwykle wymagają starannej obserwacji pod kątem oznak i objawów niedociśnienia ortostatycznego, zwłaszcza podczas zwiększania dawki, i powinni być poinformowani o tym ryzyku.
Pacjenci poddawani miareczkowaniu APOKYN wykazywali zwiększoną częstość występowania (z 4% przed podaniem dawki do 18% po podaniu dawki) skurczowego niedociśnienia ortostatycznego (zmniejszenie o ≥ 20 mm Hg) podczas oceny w różnym czasie po podaniu dawki w gabinecie. U niewielkiej liczby pacjentów wystąpiło ciężkie skurczowe niedociśnienie ortostatyczne (zmniejszenie o ≥ 30 mm Hg i skurczowe ciśnienie tętnicze ≤ 90 mm Hg) po podskórnym wstrzyknięciu apomorfiny. W badaniach klinicznych produktu APOKYN u pacjentów z zaawansowaną chorobą Parkinsona, u 59 z 550 pacjentów (11%) wystąpiło niedociśnienie ortostatyczne, niedociśnienie i (lub) omdlenia. Zdarzenia te zostały uznane za poważne u 4 pacjentów (< 1%) i spowodowały odstawienie produktu APOKYN u 10 pacjentów (2%). Zdarzenia te wystąpiły zarówno przy początkowym dawkowaniu, jak i podczas długotrwałego leczenia. Nie wiadomo, czy niedociśnienie tętnicze przyczyniło się do wystąpienia innych istotnych zdarzeń niepożądanych (np. upadków). APOKYN powoduje zależne od dawki zmniejszenie skurczowego (SBP) i rozkurczowego ciśnienia krwi (DBP) .
W badaniu z udziałem zdrowych osób, hipotensyjne działanie produktu APOKYN na skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi było nasilone przez jednoczesne stosowanie alkoholu lub nitrogliceryny podawanej podjęzykowo (0,4 mg). Pacjenci powinni unikać spożywania alkoholu podczas stosowania produktu APOKYN . Pacjenci przyjmujący lek APOKYN powinni położyć się przed i po przyjęciu nitrogliceryny podjęzykowej. Inne leki rozszerzające naczynia krwionośne i przeciwnadciśnieniowe mogą również nasilać działanie hipotensyjne leku APOKYN. Należy monitorować ciśnienie krwi pod kątem niedociśnienia i niedociśnienia ortostatycznego u pacjentów przyjmujących APOKYN z jednocześnie stosowanymi lekami przeciwnadciśnieniowymi lub rozszerzającymi naczynia krwionośne.
Upadki
Pacjenci z chorobą Parkinsona (PD) są narażeni na ryzyko upadku z powodu niestabilności postawy, możliwej niestabilności autonomicznej i omdleń spowodowanych działaniem obniżającym ciśnienie krwi leków stosowanych w leczeniu PD. Podskórny APOKYN może zwiększać ryzyko upadku poprzez jednoczesne obniżenie ciśnienia krwi i zmianę mobilności .
W badaniach klinicznych u 30% pacjentów wystąpiły zdarzenia, które można zasadnie uznać za upadki, a u około 5% pacjentów wystąpiły upadki, które uznano za poważne.
Halucynacje/zachowania psychotyczne
W badaniach klinicznych halucynacje zgłaszało 14% pacjentów leczonych APOKYN. W jednym randomizowanym, podwójnie zaślepionym, kontrolowanym placebo badaniu, omamy lub dezorientacja wystąpiły u 10% pacjentów leczonych produktem APOKYN i u 0% pacjentów leczonych placebo. Halucynacje spowodowały przerwanie stosowania produktu APOKYN u 1% pacjentów.
Doniesienia z okresu po wprowadzeniu produktu APOKYN do obrotu wskazują, że u pacjentów po rozpoczęciu lub zwiększeniu dawki produktu APOKYN mogą wystąpić nowe lub pogorszenie stanu psychicznego i zmiany zachowania, które mogą być ciężkie, w tym zachowania podobne do psychotycznych. Inne leki przepisywane w celu poprawy objawów choroby Parkinsona mogą mieć podobny wpływ na myślenie i zachowanie. To nieprawidłowe myślenie i zachowanie może obejmować jeden lub więcej z różnych objawów, w tym myśli paranoidalne, urojenia, omamy, dezorientację, agresywne zachowanie, pobudzenie i majaczenie.
Pacjenci z poważnymi zaburzeniami psychotycznymi zwykle nie powinni być leczeni produktem APOKYN ze względu na ryzyko nasilenia psychozy. Ponadto, niektóre leki stosowane w leczeniu psychozy mogą nasilać objawy choroby Parkinsona i mogą zmniejszać skuteczność produktu APOKYN .
Dyskinezy
APOKYN może powodować dyskinezy lub nasilać wcześniej istniejące dyskinezy. W badaniach klinicznych dyskinezę lub pogorszenie dyskinez zgłaszano u 24% pacjentów. Ogółem 2% pacjentów leczonych produktem APOKYN wycofało się z badań z powodu dyskinez.
Kontrola impulsów/zachowania kompulsywne
Raporty dotyczące przypadków sugerują, że pacjenci mogą doświadczać nasilonej chęci uprawiania hazardu, zwiększonego popędu seksualnego, nasilonej chęci niekontrolowanego wydawania pieniędzy i innych nasilonych popędów oraz niemożności kontrolowania tych popędów podczas przyjmowania jednego lub więcej leków, w tym APOKYN, które zwiększają ośrodkowy ton dopaminergiczny i które są ogólnie stosowane w leczeniu choroby Parkinsona. W niektórych przypadkach, choć nie we wszystkich, zgłaszano, że popędy te ustąpiły po zmniejszeniu dawki lub odstawieniu leku. Ponieważ pacjenci mogą nie rozpoznawać tych zachowań jako nieprawidłowych, ważne jest, aby lekarze przepisujący lek pytali pacjentów lub ich opiekunów o pojawienie się nowych lub nasilenie potrzeby uprawiania hazardu, potrzeby seksualne, niekontrolowane wydatki lub inne potrzeby podczas leczenia produktem APOKYN. Lekarze powinni rozważyć zmniejszenie dawki lub odstawienie leku, jeśli u pacjenta wystąpi taki popęd podczas przyjmowania produktu APOKYN.
Zdarzenia wieńcowe
W badaniach klinicznych u 4% pacjentów leczonych produktem APOKYN wystąpiła dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego, zatrzymanie akcji serca i (lub) nagły zgon; niektóre przypadki dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego wystąpiły w bezpośredniej bliskości dawkowania produktu APOKYN (w ciągu 2 godzin), podczas gdy inne przypadki zatrzymania akcji serca i nagłego zgonu obserwowano w czasie niezwiązanym z dawkowaniem. Wykazano, że APOKYN zmniejsza spoczynkowe skurczowe i rozkurczowe ciśnienie krwi i może potencjalnie nasilać niedokrwienie wieńcowe (i mózgowe) u pacjentów ze znaną chorobą układu sercowo-naczyniowego i naczyniowo-mózgowego. Jeśli u pacjentów wystąpią oznaki i objawy niedokrwienia wieńcowego lub mózgowego, lekarze przepisujący lek powinni ponownie ocenić dalsze stosowanie produktu APOKYN.
QTc Prolongation And Potential For Proarrhythymic Effects
Po ekspozycji na apomorfinę występuje zależne od dawki wydłużenie odstępu QTc podobne do tego, jakie uzyskuje się po podaniu dawek terapeutycznych produktu APOKYN . Dawki większe niż 6 mg nie zapewniają dodatkowych korzyści klinicznych i nie są zalecane.
Leki wydłużające odstęp QTc były związane z torsades de pointes i nagłym zgonem. Związek wydłużenia odstępu QTc z torsades de pointes jest najwyraźniejszy w przypadku większych wydłużeń (o 20 msec i więcej), ale możliwe jest, że mniejsze wydłużenia odstępu QTc również mogą zwiększać ryzyko lub zwiększać je u osób podatnych, takich jak osoby z hipokaliemią, hipomagnezemią, bradykardią, stosujące jednocześnie inne leki wydłużające odstęp QTc lub mające predyspozycje genetyczne (np. wrodzone wydłużenie odstępu QT). Chociaż w badaniach klinicznych nie obserwowano zaburzeń rytmu serca typu torsades de pointes w związku ze stosowaniem produktu APOKYN w zalecanych dawkach, doświadczenie jest zbyt ograniczone, aby wykluczyć zwiększone ryzyko. Kołatanie i omdlenia mogą sygnalizować wystąpienie epizodu torsades de pointes.
Przed rozpoczęciem leczenia produktem APOKYN u pacjentów z czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QTc należy rozważyć ryzyko i korzyści wynikające z leczenia produktem APOKYN.
Withdrawal-Emergent Hyperpyrexia And Confusion
Zgłaszano występowanie zespołu objawów przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny (charakteryzujący się podwyższoną temperaturą, sztywnością mięśni, zmienioną świadomością i niestabilnością autonomiczną), bez innej oczywistej etiologii, w związku z szybkim zmniejszeniem dawki, odstawieniem lub zmianami w leczeniu przeciwparkinsonowskim.
Nadwrażliwość
Reakcje nadwrażliwości/reakcje alergiczne charakteryzujące się pokrzywką, wysypką, świądem i (lub) różnymi objawami obrzęku naczynioruchowego mogą wystąpić z powodu produktu APOKYN lub z powodu jego siarczynowej substancji pomocniczej. APOKYN zawiera metabisiarczyn sodu, siarczyn, który może powodować reakcje typu alergicznego, w tym objawy anafilaktyczne oraz zagrażające życiu lub mniej ciężkie epizody astmatyczne u niektórych podatnych osób. Ogólna częstość występowania nadwrażliwości na siarczyny w populacji ogólnej jest nieznana i prawdopodobnie niska. Wrażliwość na siarczyny obserwuje się częściej u osób z astmą niż u osób bez astmy.
Powikłania zwłóknieniowe
Przypadki zwłóknienia zaotrzewnowego, nacieków płucnych, wysięku opłucnowego, zgrubienia opłucnej i walwulopatii serca zgłaszano u niektórych pacjentów leczonych środkami dopaminergicznymi pochodzącymi ze sporyszu. Chociaż powikłania te mogą ustąpić po odstawieniu leku, nie zawsze występuje całkowite ustąpienie. Chociaż uważa się, że te działania niepożądane są związane ze strukturą ergolinową tych agonistów dopaminy, nie wiadomo, czy inni agoniści dopaminy niebędący pochodnymi sporyszu, tacy jak APOKYN, mogą powodować takie reakcje.
Priapizm
APOKYN może powodować przedłużające się bolesne erekcje u niektórych pacjentów. W badaniach klinicznych bolesne erekcje zgłaszało 3 z 361 mężczyzn leczonych produktem APOKYN, a jeden pacjent wycofał się z leczenia produktem APOKYN z powodu priapizmu. Chociaż żaden z pacjentów w badaniach klinicznych nie wymagał interwencji chirurgicznej, ciężki priapizm może wymagać interwencji chirurgicznej.
Retinal Pathology In Albino Rats
W 2-letnim badaniu rakotwórczości apomorfiny u szczurów albinosów, atrofię siatkówki wykryto we wszystkich badanych dawkach podskórnych (do 0,8 mg/kg/dobę lub 2 mg/kg/dobę odpowiednio u samców lub samic; mniej niż maksymalna zalecana dawka u ludzi wynosząca 20 mg/dobę w przeliczeniu na powierzchnię ciała). Zanik/zwiększenie siatkówki obserwowano u szczurów albinosów leczonych innymi agonistami dopaminy przez dłuższy czas (zazwyczaj podczas 2-letnich badań rakotwórczości). Wyniki badań siatkówki nie były obserwowane w 39-tygodniowym podskórnym badaniu toksyczności apomorfiny u małp w dawkach do 1,5 mg/kg/dobę, dawce podobnej do MRHD w mg/m2 . Znaczenie kliniczne stwierdzenia u szczurów nie zostało ustalone, ale nie można go lekceważyć, ponieważ może chodzić o zaburzenie mechanizmu, który jest powszechnie obecny u kręgowców (np. zrzucanie dysku).
Informacje dla pacjenta
Poradzić pacjentowi, aby przeczytał zatwierdzoną przez FDA etykietę dla pacjenta (Informacja dla pacjenta i instrukcja użycia)
Podawanie leku APOKYN Pen
Poinformować pacjentów i opiekunów, że lek APOKYN Pen jest dawkowany w mililitrach, a nie w miligramach.
Poinformować pacjentów i opiekunów, że możliwe jest wybranie ich zwykłej dawki leku APOKYN, mimo że wkład może zawierać mniejszą ilość leku. W takim przypadku otrzymają oni we wstrzyknięciu tylko częściową dawkę, a w oknie dawkowania pojawi się ilość leku pozostała do wstrzyknięcia. Aby wykonać prawidłową dawkę, pacjenci/opiekunowie będą musieli „uzbroić” urządzenie ponownie i wybrać prawidłową ilość pozostałej dawki. Pacjenci i opiekunowie powinni być ostrzeżeni o tym, że we wkładzie może pozostać niewystarczająca ilość leku do podania pełnej dawki (na przykład, pacjenci i opiekunowie powinni być zachęcani do zapisywania liczby dawek podanych dla każdego wkładu, aby mogli wymienić każdy wkład, w którym pozostała niewystarczająca ilość leku).
Poinstruować pacjentów, aby obracali miejsce wstrzyknięcia i przestrzegali prawidłowej techniki aseptycznej.
Poradzić pacjentom, że APOKYN jest przeznaczony wyłącznie do wstrzykiwań podskórnych i nie wolno go podawać dożylnie ze względu na ryzyko poważnych powikłań, takich jak tworzenie się zakrzepów i zatorowość płucna spowodowana krystalizacją .
Nadwrażliwość/reakcje alergiczne
Należy poinformować pacjentów, że reakcja nadwrażliwości/alergiczna charakteryzująca się pokrzywką, wysypką, świądem i (lub) różnymi przejawami obrzęku naczynioruchowego może wystąpić z powodu stosowania produktu APOKYN lub którejkolwiek z jego substancji pomocniczych, w tym siarczynów (tj., metabisiarczyn sodu). Należy poinformować pacjentów z nadwrażliwością na siarczyny, że mogą u nich wystąpić różne reakcje typu alergicznego, w tym objawy anafilaktyczne i zagrażające życiu napady astmatyczne. Należy poinformować pacjentów, u których wystąpi jakakolwiek reakcja nadwrażliwości/alergiczna na lek APOKYN, że nie powinni ponownie przyjmować leku APOKYN .
Nausea And Vomiting
Należy poinformować pacjentów, że mogą u nich wystąpić ciężkie nudności i (lub) wymioty oraz że powinni rozpocząć przyjmowanie trimetobenzamidu w dawce 300 mg doustnie 3 razy na dobę przez 3 dni przed rozpoczęciem wstrzyknięć leku APOKYN. Należy poinformować pacjentów, że APOKYN przyjmowany z trimetobenzamidem może zwiększać ryzyko senności, zawrotów głowy i upadków. Należy poinformować pacjentów, że lekarz poinformuje ich, kiedy można przerwać stosowanie trimetobenzamidu.
Nagłe zasypianie i sedacja/senność
Należy poinformować pacjentów o potencjalnym uspokajającym działaniu leku APOKYN, w tym o senności i zasypianiu podczas wykonywania codziennych czynności życiowych. Należy poinstruować pacjentów, aby nie prowadzili samochodów ani nie angażowali się w inne potencjalnie niebezpieczne czynności, dopóki nie zdobędą wystarczającego doświadczenia w stosowaniu leku APOKYN, aby ocenić, czy nie wpływa on niekorzystnie na ich sprawność umysłową i (lub) ruchową. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia zwiększonej senności lub epizodów zasypiania podczas wykonywania czynności życia codziennego (np. oglądanie telewizji, podróżowanie samochodem itp.), nie powinni oni prowadzić pojazdów ani uczestniczyć w potencjalnie niebezpiecznych czynnościach do czasu skontaktowania się z lekarzem. Ze względu na możliwe działanie addytywne alkoholu, należy doradzić pacjentom ograniczenie spożycia alkoholu .
Nadciśnienie tętnicze / Niedociśnienie ortostatyczne
Należy poinformować pacjentów, że może u nich wystąpić niedociśnienie posturalne (ortostatyczne) z takimi objawami lub bez objawów, jak zawroty głowy, nudności, omdlenia i czasami pocenie się. Niedociśnienie i (lub) objawy ortostatyczne mogą wystąpić częściej podczas leczenia początkowego lub po zwiększeniu dawki w dowolnym momencie (przypadki obserwowano po miesiącach leczenia). Należy poinstruować pacjentów, aby po przyjęciu leku APOKYN powoli podnosili się z pozycji siedzącej lub leżącej. Należy poinformować pacjentów, że alkohol i nitrogliceryna (i ewentualnie inne leki rozszerzające naczynia krwionośne i leki przeciwnadciśnieniowe) mogą nasilać hipotensyjne działanie leku APOKYN. Należy poinstruować pacjentów, aby najlepiej położyli się przed przyjęciem nitrogliceryny podjęzykowej oraz aby pozostali w pozycji leżącej i unikali wstawania przez co najmniej 45 minut po przyjęciu nitrogliceryny. Należy poinformować pacjentów przyjmujących lek APOKYN, aby unikali spożywania alkoholu podczas stosowania leku APOKYN oraz o nasilonym działaniu hipotensyjnym leku APOKYN przyjmowanego z nitrogliceryną lub po spożyciu alkoholu.
Upadki
Należy poinformować pacjentów, że mogą być narażeni na zwiększone ryzyko upadku podczas stosowania leku APOKYN.
Hallucinations And/Or Psychotic-Like Behavior
Należy poinformować pacjentów, że mogą wystąpić halucynacje lub inne przejawy zachowań psychotycznych. Należy poinformować pacjentów, że jeśli mają poważne zaburzenia psychotyczne, zwykle nie powinni stosować leku APOKYN ze względu na ryzyko nasilenia psychozy. Pacjenci z poważnymi zaburzeniami psychotycznymi powinni być również świadomi, że wiele metod leczenia psychozy może zmniejszać skuteczność produktu APOKYN .
Dyskinezy
Należy poinformować pacjentów, że APOKYN może powodować i (lub) nasilać istniejące wcześniej dyskinezy .
Kontrola impulsów / zachowania kompulsywne
Pacjentów i ich opiekunów należy ostrzec o możliwości wystąpienia u nich nasilonej potrzeby niekontrolowanego wydawania pieniędzy, nasilonej potrzeby uprawiania hazardu, zwiększonej potrzeby seksualnej, nagłego jedzenia i (lub) innych nasilonych potrzeb oraz niemożności kontrolowania tych potrzeb podczas stosowania leku APOKYN.
Zdarzenia wieńcowe
Poinformować pacjentów, że APOKYN może powodować zdarzenia wieńcowe, w tym dławicę piersiową i zawał mięśnia sercowego, a wyniki te mogą być prawdopodobnie związane ze znacznym niedociśnieniem tętniczym/niedociśnieniem atostatycznym.
QTc Prolongation And Potential For Proarrhythymic Effects
Należy poinformować pacjentów, że APOKYN może powodować wydłużenie odstępu QTc i może wywoływać działania proarytmiczne, które mogą powodować torsades de pointes i nagłą śmierć. Palpitacje i omdlenia mogą sygnalizować wystąpienie epizodu torsades de pointes .
Withdrawal-Emergent Hyperpyrexia And Confusion
Poradzić pacjentom, aby skontaktowali się z dostawcą opieki zdrowotnej, jeśli chcą przerwać stosowanie produktu APOKYN lub zmniejszyć dawkę produktu APOKYN .
Priapizm
Poradź pacjentom, że lek APOKYN może powodować przedłużone bolesne erekcje i że w przypadku ich wystąpienia powinni natychmiast zwrócić się o pomoc medyczną .
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia
Poinformować pacjentów, że wstrzyknięcia leku APOKYN mogą powodować reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym zasinienie, ziarniniak i świąd .
Toksykologia niekliniczna
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Carcinogenesis
Badania rakotwórczości apomorfiny w ciągu całego życia przeprowadzono na samcach (0,1, 0,3, lub 0,8 mg/kg/dobę) i samicach (0,3, 0,8, lub 2 mg/kg/dobę) szczurów. Apomorfinę podawano w iniekcji podskórnej odpowiednio przez 22 miesiące lub 23 miesiące. U samców stwierdzono zwiększenie liczby guzów komórek Leydiga przy najwyższej badanej dawce, która jest mniejsza niż MRHD (20 mg) w przeliczeniu na mg/m2 . To odkrycie ma wątpliwe znaczenie, ponieważ mechanizmy endokrynologiczne, które są uważane za zaangażowane w wytwarzanie guzów komórek Leydiga u szczurów, nie są istotne dla ludzi. U samic nie obserwowano nowotworów związanych z lekiem; najwyższa badana dawka jest podobna do MRHD w przeliczeniu na mg/m2.
W 26-tygodniowym badaniu rakotwórczości u myszy transgenicznych P53-knockout nie stwierdzono dowodów potencjału rakotwórczego, gdy apomorfina była podawana we wstrzyknięciu podskórnym w dawkach do 20 mg/kg/dobę (samiec) lub 40 mg/kg/dobę (samica).
Mutageneza
Apomorfina była mutagenna w teście odwrotnej mutacji bakteryjnej in vitro (Ames) oraz w teście tk in vitro dla chłoniaka mysiego. Apomorfina była klastogenna w teście aberracji chromosomalnej in vitro w limfocytach ludzkich oraz w teście tk in vitro w chłoniaku mysim. Apomorfina była ujemna w teście mikrojądrowym in vivo u myszy.
Upośledzenie płodności
Apomorfinę podawano podskórnie w dawkach do 3 mg/kg/dobę (około 1,5 razy więcej niż MRHD w mg/m2) samcom i samicom szczurów przed okresem krycia i przez cały ten okres, a u samic do 6. dnia ciąży. Nie znaleziono dowodów na niekorzystny wpływ na płodność lub wczesną żywotność płodu. Znaczne zmniejszenie masy jąder obserwowano w 39-tygodniowym badaniu u małp cynomolgus przy wszystkich badanych dawkach podskórnych (0,3, 1 lub 1,5 mg/kg/dzień); najniższa badana dawka jest mniejsza niż MRHD w mg/m2.
W opublikowanym badaniu płodności apomorfinę podawano samcom szczurów w dawkach podskórnych 0,2, 0,8 lub 2 mg/kg przed i przez cały okres krycia. Płodność była zmniejszona przy największej badanej dawce.
Stosowanie w określonych populacjach
Ciąża
Podsumowanie ryzyka
Brak odpowiednich danych dotyczących ryzyka rozwojowego związanego ze stosowaniem produktu APOKYN u kobiet w ciąży. W badaniach nad rozrodczością zwierząt apomorfina wywierała niekorzystny wpływ na rozwój u szczurów (zwiększona liczba zgonów noworodków) i królików (zwiększona częstość występowania wad rozwojowych), gdy była podawana w okresie ciąży w dawkach istotnych klinicznie. Dawki te były również związane z toksycznością matczyną. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień w ciążach rozpoznanych klinicznie wynosi odpowiednio 2% do 4% i 15% do 20%. Ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień dla wskazanej populacji jest nieznane.
Dane
Dane dotyczące zwierząt
Nie zaobserwowano niekorzystnych skutków rozwojowych, gdy apomorfina (0,3, 1 lub 3 mg/kg/dobę) była podawana w postaci wstrzyknięcia podskórnego ciężarnym szczurom przez cały okres organogenezy; największa badana dawka jest 1,5 razy większa od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) wynoszącej 20 mg/dobę w przeliczeniu na mg/m2. Podawanie apomorfiny (0,3, 1 lub 3 mg/kg/dobę) we wstrzyknięciu podskórnym ciężarnym królikom przez cały okres organogenezy powodowało zwiększenie częstości występowania wad rozwojowych serca i (lub) wielkich naczyń przy średnich i dużych dawkach; toksyczność dla matek obserwowano przy największej badanej dawce. Dawka, przy której nie obserwuje się szkodliwych skutków rozwojowych, jest mniejsza niż MRHD w mg/m2.
Apomorfina (0,3, 1 lub 3 mg/kg/dzień), podawana w postaci wstrzyknięcia podskórnego samicom w okresie ciąży i laktacji, powodowała zwiększoną śmiertelność potomstwa przy najwyższej badanej dawce, co było związane z toksycznością matczyną. Nie zaobserwowano wpływu na parametry rozwojowe lub wydajność reprodukcyjną u potomstwa, które przeżyło. Dawka niepowodująca efektów dla toksyczności rozwojowej (1 mg/kg/dobę) jest mniejsza niż MRHD w mg/m2.
Laktacja
Podsumowanie ryzyka
Brak danych dotyczących obecności apomorfiny w mleku ludzkim, wpływu apomorfiny na niemowlę karmione piersią lub wpływu apomorfiny na produkcję mleka. Należy rozważyć korzyści rozwojowe i zdrowotne wynikające z karmienia piersią, a także kliniczne zapotrzebowanie matki na APOKYN oraz wszelkie potencjalne działania niepożądane APOKYN u niemowlęcia karmionego piersią lub związane z podstawowym stanem matki.
Stosowanie w pediatrii
Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone.
Stosowanie w geriatrii
W programie rozwoju klinicznego produktu APOKYN, 239 pacjentów w wieku poniżej 65 lat było leczonych produktem APOKYN, a 311 pacjentów było w wieku 65 lat lub starszych. Dezorientacja i omamy były zgłaszane częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Poważne działania niepożądane (zdarzenia zagrażające życiu lub zdarzenia powodujące hospitalizację i (lub) zwiększoną niepełnosprawność) również występowały częściej u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Pacjenci w wieku 65 lat i starsi częściej upadali (doznawali urazów kości i stawów), występowały u nich zdarzenia sercowo-naczyniowe, zaburzenia oddechowe i zdarzenia żołądkowo-jelitowe. Pacjenci w wieku 65 lat i powyżej częściej również przerywali leczenie produktem APOKYN w wyniku wystąpienia jednego lub więcej działań niepożądanych.
Niedobory czynności nerek
Dawkę początkową produktu APOKYN należy zmniejszyć u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ stężenie i ekspozycja (Cmax i AUC) są u nich zwiększone. Nie przeprowadzono badań u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
Niedobory wątroby
Należy zachować ostrożność podczas podawania produktu APOKYN pacjentom z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby ze względu na zwiększone Cmax i AUC u tych pacjentów. Należy ściśle monitorować pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem osób z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.