Pregnancy, the Fetus, and Newborns
Aromatyzacja androgenów przez łożysko chroni płód przed wirylizującym działaniem androgenów płodowych. We wrodzonym niedoborze aromatazy przeładowanie androgenami może powodować objawy wirylizacji matki (trądzik, głęboki głos, powiększenie łechtaczki) w czasie ciąży, co może uczulić położników na możliwość takiego rozpoznania. Po porodzie objawy te zwykle stopniowo ustępują (Shozu i in., 1991; Morishima i in., 1995; Mullis i in., 1997; Ludwig i in., 1998; Deladoëy i in., 1999; Herrmann i in., 2002; Belgorosky i in., 2003; Lin i in., 2007; Hauri-Hohl i in., 2011; Verma i in., 2012; Ludwikowski i in., 2013; Marino i in., 2015; Akçurin i in., 2016; Zhu i in., 2016; Miedlich i in., 2016). Niemniej jednak, odkrycie to nie zawsze występuje, ponieważ około 1% prawidłowej aktywności aromatazy łożyskowej wydaje się wystarczające, aby zapobiec wirylizacji matki. Dlatego mutacje CYP19A1, które zachowały częściową aktywność, nie prowadziły do wirylizacji matki w czasie ciąży (Mullis i wsp., 1997; Grumbach i Auchus, 1999). Dane pochodzące od pacjentów sugerują, że synteza estrogenów w blastocyście, płodzie i łożysku nie jest niezbędna ani dla prawidłowego rozwoju i przeżycia zarodka i płodu, ani dla fizjologii kobiety ciężarnej (Conte i wsp., 1994; Morishima i wsp., 1995). Początek porodu opisywano jako spontaniczny (Shozu i in., 1991; Mullis i in., 1997; Deladoëy i in., 1999; Belgorosky i in., 2003), a noworodki rodziły się jako pełnowartościowe, z masą odpowiednią do wieku ciążowego (Shozu i in., 1991; Conte i in., 1994; Morishima i in., 1995; Mullis i in., 1997; Deladoëy et al., 1999; Belgorosky et al., 2003; Bouchoucha et al., 2014; Zhu et al., 2016).
W płodzie żeńskim łożyskowa aromatyzacja androgenów jest szczególnie ważna, aby uniknąć wpływu androgenów na różnicowanie się zewnętrznych narządów płciowych. U noworodka z niejednoznacznymi narządami płciowymi 46,XX niedobór aromatazy powinien być rozważany wśród innych jednostek chorobowych po wykluczeniu rozpoznania wrodzonego przerostu nadnerczy (CAH) ze względu na dużą częstość jego występowania. Co więcej, zanim postawiono ostateczne rozpoznanie niedoboru aromatazy, u niektórych pacjentek zakładano, że mają CAH i tak były leczone (Verma i wsp., 2012; Saraco i wsp., 2015).
W większości opisanych w piśmiennictwie kobiecych przypadków niedoboru aromatazy odnotowano niejednoznaczne narządy płciowe, z różnym stopniem maskulinizacji zewnętrznych narządów płciowych. Zgodnie z oczekiwaniami, we wszystkich tych przypadkach, gonady były niepalpacyjne, a różnicowanie żeńskich wewnętrznych narządów płciowych nie było zaburzone. Łagodniejsze manifestacje genitalne, takie jak przerost łechtaczki lub częściowe połączenie warg sromowych, zostały opisane u czterech kobiet (Lin i in., 2007; Hauri-Hohl i in., 2011; Marino i in., 2015; Akçurin i in., 2016). Opisana przez Lin dysonansowa prezentacja łagodnej androgenizacji z całkowitym brakiem aktywności enzymu jest trudna do wyjaśnienia i pozostaje w sferze spekulacji. Hauri-Hohl i wsp. (2011) opisali noworodka z przejściową łagodną hipertrofią łechtaczki posiadającego mutację typu loss-of-function missense w CYP19A1 w połączeniu z pierwszym opisanym wariantem promotora łożyska o znacznej redukcji funkcji. Fenotyp ten może reprezentować specyficzny dla łożyska, ograniczony prenatalnie komponent niedoboru aromatazy występujący wyłącznie in utero.
Mimo że niedobór aromatazy ujawnia się w życiu płodowym u obu płci, zewnętrzne narządy płciowe u noworodków 46,XY pozostają prawidłowe i u większości chłopców nie występują objawy niedoboru aromatazy w okresie niemowlęcym i dziecięcym (Deladoëy i in., 1999). Tylko u jednego chłopca opisanego przez Bouchoucha i wsp. (2014) opisano obecność hypospadias gruczołowego i obustronnego wnętrostwa z jądrami pachwinowymi, jednak przyczynowość między mutacją CYP19A1 a anomalią narządów płciowych u tego pacjenta pozostaje nieuchwytna.
W niektórych przypadkach kobiet z niedoborem aromatazy opisano profil endokrynologiczny w pierwszym miesiącu życia postnatalnego. Niski poziom estrogenów wraz z wysokim poziomem androgenów stwierdzono w surowicy krwi pępowinowej, a poziom androgenów w surowicy szybko powrócił do normy po porodzie w niektórych przypadkach (Shozu i in., 1991; Deladoëy i in., 1999). Ekstremalnie wysoki poziom LH i FSH w surowicy, skutkujący wysokim poziomem androgenów w surowicy, odnotowano u dwóch noworodków z niedoborem aromatazy (Belgorosky i in., 2003; Akçurin i in., 2016). Ten nieprawidłowy wzorzec gonadotropin w surowicy może odzwierciedlać centralną zmianę w aktywności generatora impulsów hormonu uwalniającego gonadotropiny (GnRH) i/lub efekt na poziomie przysadki, przypuszczalnie wywołany zwiększoną ilością androgenów i niedoborem aromatazy podczas życia płodowego i noworodkowego. Bouchoucha i wsp. (2014) opisali noworodka płci żeńskiej, u którego po urodzeniu stwierdzono podwyższony poziom testosteronu i androstenedionu w surowicy, który następnie uległ normalizacji. Normalny poziom testosteronu w surowicy odnotowano u dotkniętej chorobą dziewczynki w wieku 3 dni (Conte et al., 1994). Nie istnieją dane dotyczące poziomu gonadotropin w okresie noworodkowym u dotkniętych chorobą chłopców. Bardzo wysoki poziom testosteronu i androstenedionu w surowicy w 2 tygodniu życia postnatalnego, po którym nastąpił spadek do normalnego zakresu w pierwszym miesiącu życia, odnotowano tylko u jednego dotkniętego chorobą noworodka (Deladoëy et al., 1999). W 4 tygodniu po urodzeniu poziom estradiolu był niski; poziom androstenedionu obniżał się w kierunku poziomu normalnego dla wieku i płci, podczas gdy poziom wolnego testosteronu spadł już do normalnego zakresu.
.