Aspirin on Top of Anticoagulation in Patients With Concomitant Stable Coronary Artery Disease and Atrial Fibrillation

Artykuł, patrz str. 604

Pacjenci ze współistniejącą stabilną chorobą wieńcową (CAD) i migotaniem przedsionków (AF) są obciążeni dużym ryzykiem zdarzeń niedokrwiennych i krwawień, a w codziennej praktyce spotyka się ich często, ponieważ 30% pacjentów z AF ma również CAD, a do 15% pacjentów ze stabilną CAD ma współistniejące AF.1-6 W tej sytuacji kluczowe znaczenie ma określenie schematu leczenia przeciwzakrzepowego o optymalnym stosunku korzyści do ryzyka, który powinien być stosowany przez całe życie. Teoretycznie ci szczególni pacjenci mogą wymagać podwójnego schematu leczenia przeciwzakrzepowego, łączącego doustną antykoagulację i pojedyncze leczenie przeciwpłytkowe, aby z jednej strony uniknąć zatorowości systemowej i udaru mózgu, a z drugiej – nawracających zdarzeń wieńcowych i naczyniowych. Jednak na podstawie danych obserwacyjnych,3,4,7,8 aktualne wytyczne i konsensus ekspertów zalecają stosowanie wyłącznie doustnej antykoagulacji jako domyślnej strategii ograniczania ryzyka krwawienia u takich pacjentów.9-11 Rzeczywiście, większość badań obserwacyjnych sugeruje, że połączenie pojedynczej terapii przeciwpłytkowej i doustnej antykoagulacji wiąże się z większym ryzykiem krwawienia bez wyraźnych korzyści w zakresie niedokrwiennych punktów końcowych.3,4,7,8 Należy jednak podkreślić, po pierwsze, że piśmiennictwo to jest skąpe, a po drugie, że te badania obserwacyjne są obciążone błędami. Większość z nich to retrospektywne analizy rejestrów; stosowanie pojedynczej terapii przeciwpłytkowej oprócz doustnej antykoagulacji nie było przydzielane losowo; a ważne czynniki zakłócające mogły nie być odpowiednio uwzględnione. Pacjenci, którzy otrzymywali pojedynczą terapię przeciwpłytkową jako uzupełnienie doustnej antykoagulacji w momencie włączenia do badania, są prawdopodobnie bardziej zagrożeni wystąpieniem zdarzeń niedokrwiennych w porównaniu z pacjentami otrzymującymi samą doustną antykoagulację, co ogranicza możliwość wykazania korzyści z tej strategii w porównaniu z samą doustną antykoagulacją. Wreszcie, w większości badań schemat leczenia przeciwzakrzepowego był zbierany jedynie w momencie włączenia do badania, nie zbierano natomiast danych na temat zmian w trakcie obserwacji ani dokładnego schematu leczenia przeciwzakrzepowego, który był rzeczywiście stosowany przez pacjenta w momencie wystąpienia incydentu niedokrwienia lub krwawienia. Dlatego w tym kontekście bardzo potrzebne są badania randomizowane. W tym numerze Matsumura-Nakano i wsp.12 przedstawiają wyniki badania OAC-ALONE (Optimizing Antithrombotic Care in Patients With Atrial Fibrillation and Coronary Stent), pierwszego randomizowanego badania w tej dziedzinie. Autorom należy pogratulować zajęcia się tą kwestią w badaniu z randomizacją.

W badaniu OAC-ALONE testowano hipotezę, że sama doustna antykoagulacja jest nie gorsza niż połączenie pojedynczej terapii przeciwpłytkowej i doustnej antykoagulacji.12 To otwarte, randomizowane badanie rozpoczęto w 2013 roku w Japonii i planowano włączyć do niego 2000 pacjentów ze stabilną CAD (co najmniej 1 rok od ostatniego ostrego incydentu wieńcowego, mediana odstępu od ostatniej przezskórnej interwencji wieńcowej do włączenia do badania 4,5 roku) i współistniejącym AF, którzy w momencie włączenia do badania otrzymywali podwójną terapię przeciwzakrzepową (pojedyncze leczenie przeciwpłytkowe i doustna antykoagulacja), aby sprawdzić, czy pacjenci powinni kontynuować czy odstawić pojedyncze leczenie przeciwpłytkowe. Wstępnie zaplanowano 18-miesięczną obserwację. Pierwszorzędowym punktem końcowym była kombinacja zgonu z wszystkich przyczyn, zawału mięśnia sercowego, dowolnego udaru (niedokrwiennego lub krwotocznego) lub zatorowości systemowej. Niestety, badanie nie dało odpowiedzi na początkowe pytanie głównie z powodu małej liczebności próby. Badanie zostało zakończone 31 grudnia 2016 roku z powodu powolnego zapisywania pacjentów i ostatecznie objęło tylko 690 pacjentów przez 38-miesięczny okres włączenia. Badanie cierpi zatem na brak mocy, a noninferiority nie zostało ustalone, mimo że wybrano duży margines noninferiority (50% wzrost ryzyka w pierwotnym punkcie końcowym; współczynnik zagrożenia, 1,5). Częstość występowania pierwszorzędowego punktu końcowego wynosiła 15,7% w grupie stosującej wyłącznie doustną antykoagulację i 13,6% w grupie stosującej podwójną terapię (iloraz zagrożeń, 1,16; ; P=0,20 dla braku przewagi; P=0,45 dla przewagi). Wśród drugorzędowych punktów końcowych w grupie stosującej podwójną terapię zaobserwowano nieistotne statystycznie zmniejszenie o 17% złożonego niedokrwiennego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego, udar niedokrwienny lub zatorowość systemowa) oraz nieistotne statystycznie zwiększenie o 27% częstości występowania poważnych krwawień w grupie International Society on Thrombosis and Haemostasis w porównaniu z grupą stosującą samą doustną antykoagulację. Te intrygujące obserwacje nie rozstrzygają kwestii, która strategia powinna być uznana za domyślną w praktyce klinicznej (i u których pacjentów), ale będą przydatne w planowaniu przyszłych badań.

Należy podkreślić pewne ograniczenia badania OAC-ALONE. Po pierwsze, projekt z otwartą etykietą i brak placebo doprowadziły do znacznych różnic w intensywności doustnej antykoagulacji między 2 grupami. W rzeczywistości grupa stosująca podwójną terapię (pojedyncze leczenie przeciwpłytkowe i doustna antykoagulacja) otrzymywała mniejszą dawkę antykoagulantów, albo antagonistów witaminy K (mniej intensywna kontrola międzynarodowego współczynnika znormalizowanego), albo bezpośrednich doustnych antykoagulantów, w porównaniu z grupą stosującą wyłącznie doustną antykoagulację, co mogło wpłynąć na bezpieczeństwo, skuteczność lub oba te czynniki w tym ramieniu leczenia. Po drugie, w obu grupach odsetek osób przechodzących na alternatywny schemat leczenia przeciwzakrzepowego wynosił blisko 10%, czego nie przewidywano i co mogło dodatkowo zmniejszyć moc badania. Wreszcie, większość pacjentów otrzymywała warfarynę jako doustny antykoagulant, mimo że obecnie wielu pacjentów otrzymuje bezpośrednie doustne antykoagulanty, a udokumentowano, że stosowanie bezpośrednich doustnych antykoagulantów zamiast warfaryny może pozwolić na zmniejszenie częstości krwawień, w szczególności krwotoków wewnątrzczaszkowych.13

Kwestia, czy pojedyncze leczenie przeciwpłytkowe powinno być dodane do doustnej antykoagulacji u pacjentów ze stabilną CAD i AF, pozostaje nierozstrzygnięta. Dlatego uzasadnione są dalsze badania o odpowiedniej mocy. Najlepiej byłoby, gdyby były to badania randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowane placebo, aby uniknąć różnic w intensywności antykoagulacji między grupami (zwłaszcza niższej antykoagulacji w grupie stosującej podwójną terapię). Ponadto istotne mogłoby być wyselekcjonowanie pacjentów o wysokim ryzyku zdarzeń niedokrwiennych (po ostrym zespole wieńcowym, cukrzycy lub złożonej przezskórnej interwencji wieńcowej) i niskim ryzyku krwawienia, aby ostatecznie sprawdzić, czy podwójna terapia jest korzystna u niektórych pacjentów ze współistniejącą stabilną CAD i AF. Pacjenci z wysokim ryzykiem krwawienia nie zostali wykluczeni z badania OAC-ALONE. Wreszcie, takie badanie mogłoby obejmować pacjentów otrzymujących podwójną terapię (pojedyncze leczenie przeciwpłytkowe i doustna antykoagulacja) lub samą antykoagulację w momencie włączenia do badania, a nie tylko pacjentów stosujących podwójną terapię, jak to miało miejsce w obecnym badaniu. Pacjenci poddawani podwójnej terapii mogliby być testowani pod kątem kontynuacji lub zaprzestania pojedynczej terapii przeciwpłytkowej, a pacjenci poddawani wyłącznie doustnej antykoagulacji mogliby być testowani pod kątem ponownego rozpoczęcia lub zaprzestania pojedynczej terapii przeciwpłytkowej. Mogłoby to (1) ułatwić rekrutację i (2) pozwolić na uzyskanie lepszego obrazu tego, jaka powinna być domyślna strategia przeciwzakrzepowa w ogólnej populacji pacjentów ze współistniejącą stabilną CAD i AF.

Przypisy

.