Atrakurium.
Atrakurium, środek zwiotczający mięśnie o pośrednim czasie działania, jest metabolizowane przez niespecyficzne estry i spontanicznie rozkłada się przez degradację Hofmanna. Oba procesy są wrażliwe na pH i temperaturę. W warunkach fizjologicznych rozpad atrakurium odbywa się głównie poprzez hydrolizę estrów; eliminacja Hofmanna odgrywa niewielką rolę. Wadliwe lub nieprawidłowe butyrylocholinoesterazy mają niewielki lub żaden wpływ na degradację atrakurium. Inni badacze i ja badaliśmy wpływ zarówno wieku, jak i silnych anestetyków wziewnych na zależność dawka-odpowiedź atrakurium u niemowląt, dzieci i młodzieży.80-84 Na podstawie masy ciała (μg/kg) ED95 dla atrakurium było podobne u niemowląt w wieku od 1 do 6 miesięcy i młodzieży, podczas gdy dzieci wymagały większej dawki. Na podstawie powierzchni (μg/m2), ED95 dla atrakurium było podobne u dzieci i młodzieży, natomiast ED95 (mg/m2) dla atrakurium u niemowląt było znacznie niższe. Przy dawkach ekwiwalentnych (1 × ED95) czas trwania działania (czas od wstrzyknięcia do uzyskania 95% poprawy) wynosił 23 minuty u niemowląt oraz 29 minut u dzieci i młodzieży, w porównaniu z 44 minutami u dorosłych. Czas od wstrzyknięcia do T25 (tj. 25% transmisji nerwowo-mięśniowej) wynosił 10 minut u niemowląt, 15 minut u dzieci i młodzieży oraz 16 minut u dorosłych. Przy T25 konieczne są dodatkowe dawki, aby utrzymać zwiotczenie do zabiegu. Przy wyższych wielokrotnościach ED95 czas trwania działania jest dłuższy, ale czasy od T5 do T25 są takie same. Krótszy czas trwania działania u niemowląt może wynikać z różnic w farmakokinetyce. Farmakokinetyka atrakurium różni się u niemowląt, dzieci i dorosłych. Objętość dystrybucji jest większa, a okres półtrwania eliminacji jest pozornie krótszy u niemowląt niż u dzieci lub dorosłych. Z tych powodów klirens u niemowląt jest szybszy.
Brandom i wsp.80 zastosowali ciągły wlew rozcieńczonego atrakurium (200 μg/ml) po wlewie bolusowym w celu utrzymania blokady nerwowo-mięśniowej na poziomie 95% ± 5%. Do utrzymania tego stopnia blokady w stanie stacjonarnym wymagane było 8 do 10 μg/kg/min przy znieczuleniu podtlenkiem azotu, tiopentalem i środkami narkotycznymi po początkowym podaniu bolusa. Przy przedłużonej infuzji nie obserwowano kumulacji; powrót przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego był szybki. Odzyskanie transmisji nerwowo-mięśniowej z tego samego stopnia blokady było podobne we wszystkich trzech anestetykach. Na podstawie tych danych można oszacować usuwanie atrakurium. W stanie ustalonym szybkość infuzji (Iss) jest równa szybkości usuwania (Rss) atrakurium. Usuwanie jest bezpośrednio związane z klirensem i CPss 95. U dzieci, podczas tzw. znieczulenia zrównoważonego, CPss 95 wynosi około 2 μg/ml. Zapotrzebowanie na wlew atrakurium u dzieci podczas znieczulenia podtlenkiem azotu i narkotykami można porównać z zapotrzebowaniem odnotowanym w kilku grupach wiekowych dorosłych podczas podobnych podań anestetyków. d’Hollander i wsp.85 odnotowali, że u pacjentów w wieku od 16 do 85 lat szybkość wlewu atrakurium w stanie stacjonarnym wynosiła średnio 14,4 mg/m2/godzinę; odpowiada to 240 mg/m2/min. Wartość ta jest podobna do odnotowanej przeze mnie wartości 226 mg/m2/min. Wydalanie atrakurium nie zależy od nerek lub wątroby, ponieważ ulega ono biodegradacji na drodze eliminacji Hofmanna i hydrolizy estrów. Związek macierzysty i jego metabolity są jednak normalnie wykrywane w żółci i moczu.86 Ponieważ wydalanie atrakurium nie zależy od nerek, jego eliminacyjny okres półtrwania i czas działania nie są wydłużone u pacjentów z niewydolnością nerek (patrz Tabela 115-10).87-89 Fahey i wsp.87 nie stwierdzili zmian w kinetyce lub czasie działania i szybkości powrotu do zdrowia po atrakurium u tych pacjentów. Hunter, Jones i Utting88 również nie stwierdzili różnicy w czasie trwania działania.
Atrakurium jest mieszaniną 10 izomerów optycznych i geometrycznych.90 Izomer optyczny R-R91 w konfiguracji cis-cis, cisatrakurium, jest około 1,5 raza silniejszy od atrakurium i nie uwalnia histaminy w dużych dawkach.92 Wydaje się, że cisatrakurium jest degradowane głównie poprzez eliminację Hofmanna, degradację chemiczną zależną od pH, z początkowym utworzeniem laudanozyny i akrylanu jednowartościowego. Esterazy osoczowe hydrolizują akrylan jednowodny do alkoholu jednowartościowego; dalsza eliminacja Hofmanna może utworzyć kolejną cząsteczkę laudanozyny. Niewydolność nerek lub choroby wątroby mają minimalny wpływ na farmakodynamikę cisatrakurium.24, 93 Ponieważ cisatrakurium jest silniejsze niż atrakurium, mniej laudanozyny gromadzi się u pacjentów po podaniu bolusa w przedłużonej infuzji. Dhonneur i wsp.94 podawali cisatrakurium przez pół do 8 dni u pacjentów z zespołem ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Klirens cisatrakurium niewiele różnił się od tego obserwowanego u zdrowych pacjentów, a stężenie laudanozyny w osoczu było mniejsze niż 1200 ng/ml. Reich i wsp.95 podawali cisatrakurium w infuzji u niemowląt po operacji wrodzonego serca. Klirens cisatrakurium był wysoki, a czas trwania blokady resztkowej był niski. Stężenia laudanozyny w osoczu były mniejsze niż 2000 ng/ml.
Laudanozyna jest głównym produktem końcowym rozkładu atrakurium.84, 96 Produkty uboczne metabolizmu atrakurium nie mają działania blokującego mięśnie nerwowe i są wydalane przez wątrobę i nerki.86, 97 Laudanozyna kumuluje się u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, a jej stężenie w surowicy pozostaje podwyższone przez dłuższy czas.98 Wykazano, że w dużych dawkach laudanozyna powoduje pobudzenie ośrodkowego układu nerwowego u psów i królików91 , ale nie u kotów.99. Zwiększa ona również minimalne stężenie pęcherzykowe (MAC) halotanu u królików,100 a u psów wywołuje elektroencefalograficzne zmiany pobudzenia podczas znieczulenia halotanem.101 Działania niepożądane obserwowane przy kumulacji laudanozyny mogą być częściowo przypisane interakcji z neuronalnymi receptorami nikotynowymi (np. receptorami α4β2 i α3β4).102 Kliniczne znaczenie laudanozyny u pacjentów z niewydolnością nerek, szczególnie po podaniu wielokrotnych dawek atrakurium, nie zostało określone. Atrakurium było podawane u pacjentów przez 22 do 106 godzin, jednak bez działań niepożądanych.97
.