Bacillary Angiomatosis (epithelioid angiomatosis)

Are You Confident of the Diagnosis?

Diagnozę bacillary angiomatosis (BA) można postawić na podstawie stwierdzenia charakterystycznych zmian skórnych potwierdzonych badaniem histopatologicznym (Rycina 1). Biopsja wykazuje angioproliferację i drobnoustroje barwione srebrem Warthina-Starry’ego (ryc. 2). Pacjenci są zwykle z obniżoną odpornością. Chociaż BA jest chorobą ogólnoustrojową, zmiany skórne skłaniają do rozpoznania tej jednostki.

Rycina 1.

Rysunek 2.

Na co należy zwrócić uwagę w wywiadzie

BA występuje najczęściej u pacjentów z immunosupresją spowodowaną przez HIV. Liczba CD4 u pacjentów dotkniętych tą chorobą wynosi zwykle poniżej 200 komórek/ul.

Badanie niemieckie obejmujące ponad 17 500 pacjentów zakażonych HIV, przeprowadzone w latach 1990-1998, wykazało częstość występowania 1,2 przypadków BA na 1000 pacjentów zakażonych HIV. W badaniu amerykańskim oszacowano 1 przypadek BA na każde 25 do 50 pacjentów z mięsakiem Kaposiego związanym z HIV.

Po wprowadzeniu HAART częstość występowania BA zmniejszyła się.

BA jest spowodowana zakażeniem Bartonella henselae (Bh) lub Bartonella quintana (Bq). Zgłaszano, że kilku pacjentów zakażonych HIV ma serologiczne dowody ekspozycji na Bh kilka lat przed wystąpieniem klinicznych objawów BA. Po pobraniu próbek surowicy od 340 pacjentów z HIV, przeciwciała przeciwko Bh i Bq wykryto u 76 (22,3%). Spośród kilku czynników dotyczących badanego wskaźnika seroprewalencji (wiek, płeć, dożylne przyjmowanie narkotyków, liczba CD4) tylko wiek był statystycznie istotny.

BA opisywano również u pacjentów z innymi przyczynami immunosupresji; u pacjentów z białaczkami i innymi procesami nowotworowymi oraz u biorców przeszczepów narządów litych otrzymujących leczenie immunosupresyjne. BA odnotowano również u kilku pacjentów z nienaruszonym układem odpornościowym.

BA wydaje się występować częściej u mężczyzn i rozważano możliwość, że nieznany czynnik może wywierać działanie ochronne u kobiet. BA u dzieci występuje bardzo rzadko, ale opisywano ją zarówno u osób w immunosupresji, jak i u osób immunokompetentnych.

Prawdziwa częstość występowania zakażeń Bartonella jest trudna do ustalenia, ponieważ w większości przypadków nie jest to choroba zgłaszana.

Drapanie lub ugryzienie przez kota jest silnie związane z BA, tak jak w przypadku choroby kociego pazura. Koty są głównym rezerwuarem Bh i stwierdzono, że do 50% kotów w Stanach Zjednoczonych posiada przeciwciała przeciwko Bh. Koty hodowlano-dodatnie rzadko chorują i nie można ich odróżnić od tych, które nie mają Bh. Zakażenie Bh pomiędzy kotami zależy od pchły kociej (Ctenocephalides felix).

Dotychczas donoszono, że 10% zdrowych psów i 27% chorych psów w południowo-wschodnich Stanach Zjednoczonych ma przeciwciała przeciwko Bh, ale nie wiadomo, czy ma to znaczenie kliniczne. Kontakt z kotami (urazowy lub nie) został potwierdzony w przypadku 11 z 21 pacjentów z BA i zakażeniem HIV w niemieckim badaniu.

BA wykazano, że pozostaje żywotny w czerwonych krwinkach przechowywanych przez 35 dni w temperaturze 4 stopni C (czerwone krwinki były inokulowane Bh in vitro). Stwarza to możliwość przeniesienia zakażenia Bh poprzez transfuzję jednostek krwi pobranych od bezobjawowych dawców krwi.

Charakterystyczne wyniki badania przedmiotowego

W BA wyodrębniono trzy rodzaje zmian skórnych:

zmiany przypominające ziarniniaka pyogennego

guzki podskórne

hyperpigmentowane, indurated plaques

Zmiany przypominające ziarniniaka pyogennego mogą mieć wielkość od 1 mm do kilku centymetrów. Są to czerwone, często szypułkowate guzki, jędrne, ale kruche, często łagodnie tkliwe i czasami krwawiące.

Guzki podskórne są położone głębiej i mogą mieć średnicę do kilku centymetrów. Zwykle nie wykazują zmian naskórkowych, ale w niektórych przypadkach przypominają ropnie i tworzą owrzodzenia (rycina 3).

Rycina 3.

Płytki hiperpigmentacyjne występują częściej u pacjentów rasy czarnej i prezentują się jako stwardniałe owalne płytki z niewyraźnymi granicami (Rycina 4, Rycina 5). Powierzchnia blaszek może być nierówna, a w centrum hiperkeratotyczna. Najczęściej występują na kończynach.

Ryc. 4.

Ryc. 5.

Zmiany skórne mogą być samotne lub mnogie, nawet do kilkuset. Pacjenci z licznymi zmianami mogą wykazywać więcej niż jeden typ morfologii.

Zmiany BA występują również na błonach śluzowych układu oddechowego i przewodu pokarmowego (często w jamie ustnej), w sercu, wątrobie, śledzionie, węzłach chłonnych, szpiku kostnym, mięśniach i mózgu. Pozaskórne zajęcie BA ma zwykle przebieg łagodny, ale może mieć ostry przebieg, który może prowadzić do zgonu. Zmiany skórne mogą, ale nie muszą być obecne.

Pacjenci z BA często mają objawy konstytucjonalne: gorączkę, utratę masy ciała i wymioty. Dotyczy to szczególnie pacjentów z zajęciem pozaskórnym.

Oczekiwane wyniki badań diagnostycznych

Hodowla Bh wymaga 2-6 tygodniowej inkubacji do pierwotnej izolacji, a jej izolacja jest często nieskuteczna u pacjentów bez choroby układowej. Bakterie mogą być również identyfikowane za pomocą mikroskopii elektronowej.

PCR-enzymatyczny test immunologiczny jest szybką metodą identyfikacji. Amplifikacja genu Bh w niektórych badaniach była stosowana ze 100% swoistością, jednak czułość wahała się tylko od 43% do 73%. Zmienna czułość oraz potrzeba wysoko wyspecjalizowanego sprzętu i personelu czynią PCR nieco niepraktyczną.

Serologia w kierunku Bh jest bardziej praktyczna niż PCR. Dwie główne metody diagnostyczne to test fluorescencji pośredniej (IFA) i test immunoenzymatyczny (EIA). Dodatni wynik oznaczenia IgM EIA wskazuje na ostry przebieg choroby. Ponieważ przeciwciała IgM nie utrzymują się długo (3 miesiące), są wykrywane rzadko, a ujemne wyniki nie wykluczają ostrej choroby.

Przeciwciała IgG również zmniejszają się z czasem, a tylko 25% pacjentów pozostaje dodatnich po 1 roku. Wady serologii obejmują zmienną czułość i swoistość, niezdolność do różnicowania pomiędzy aktywnym i poprzednim zakażeniem oraz sporadyczną wrażliwość krzyżową z innymi gatunkami Bartonella. U pacjentów w immunosupresji często nie stwierdza się wykrywalnych przeciwciał.

Diagnostyka BA opiera się zatem głównie na ocenie klinicznej i wynikach badań histopatologicznych; ocena laboratoryjna jest wykorzystywana do potwierdzenia wstępnych podejrzeń.

Potwierdzenie rozpoznania

Diagnostyka różnicowa BA obejmuje mięsaka Kaposiego, ziarniniaka ropotwórczego, verruga peruana i różne naczyniaki, szczególnie naczyniaka nabłonkowatego.

Różnicowanie z mięsakiem Kaposiego ma największe znaczenie, ponieważ oba schorzenia występują zwykle u pacjentów zakażonych HIV i w innych stanach immunokompetencji. Ponieważ BA jest potencjalnie śmiertelny i uleczalny, jego przeoczenie może mieć tragiczne następstwa. Rzadko mięsak Kaposiego i BA mogą współistnieć u tego samego pacjenta; plamy, zacieki i powierzchowne blaszki charakterystyczne dla mięsaka Kaposiego zwykle nie są widoczne w BA. Jeśli BA występuje w postaci blaszek, zmiany są słabo odgraniczone i często przypominają cellulitis.

Cechy histopatologiczne również zazwyczaj pozwalają na różnicowanie między BA a mięsakiem Kaposiego. Wykrycie ziarnistych grudek bakterii jest charakterystycznym markerem BA. Ich charakter można potwierdzić za pomocą barwienia Warthina-Starry’ego lub mikroskopii elektronowej. Oba schorzenia są angioproliferacyjne, ale przestrzenie naczyniowe w mięsaku Kaposiego są szczelinowate, podczas gdy w BA są okrągłe.

Komórki śródbłonka w BA są wielokątne, natomiast w mięsaku Kaposiego mają kształt wrzecionowaty. Neutrofile są liczne z odłamkami, a zrąb jest wyraźnie obrzęknięty w BA. Globulki hialinowe często obserwowane w mięsaku Kaposiego nie występują w BA, natomiast mięsak Kaposiego zwykle wykazuje dodatnie barwienie HHV8.

Ziarniniaki pyogenne mogą być klinicznie nie do odróżnienia od BA, ponieważ zmiany przypominające ziarniniaki pyogenne są jedną z głównych postaci klinicznych BA i mogą również przypominać BA pod względem histopatologicznym. Ziarniniak piogenny jest najczęściej pojedynczy, ale opisywano zmiany zgrupowane, jak również zmiany szeroko rozsiane.

W BA zmiany są częściej mnogie i mają zmienną morfologię, chociaż mogą występować pojedyncze zmiany BA.

Histopatologia różni się. Neutrofile w ziarniniaku pyogennym są obecne tylko w zmianach nadżerkowych lub owrzodzonych, materiał ziarnisty jest nieobecny, a barwienie barwnikiem srebrowym jest ujemne. Podobieństwa kliniczne i histopatologiczne między BA a ziarniniakiem pyogennym skłoniły do badań nad możliwą podobną przyczyną. Duża seria próbek ziarniniaka pyogennego została przebadana na obecność gatunków Bartonella; żaden z nich nie okazał się pozytywny.

Verruga peruana wywołana przez Bartonella bacilliformis może przypominać BA, ponieważ zmiany są grudkami lub guzkami, niektóre szypułkowate, często naczyniakowate lub krwotoczne. Zmiany w verruga peruana, zwykle mnogie, obejmują twarz, kończyny i błony śluzowe.

Tylko nieliczni pacjenci z verruga peruana przypominają sobie o ostrej chorobie gorączkowej (gorączka Oroya) w ciągu ostatnich kilku miesięcy. Biopsja verruga peruana, choć wykazuje cechy angioproliferacji, pozbawiona jest gęstego nacieku neutrofilowego. Bartonella bacilliformis może być widoczna w cytoplazmie komórek śródbłonka. Verruga peruana występuje endemicznie w części Peru i w sąsiednich krajach andyjskich, a rozpoznanie powinno być brane pod uwagę tylko wtedy, gdy pacjent odwiedził tereny endemiczne.

Nowotwory naczyniowe, zwłaszcza naczyniaki nabłonkowate (angiolymphoid hyperplasia with eosinophilia) mogą sprawiać trudności diagnostyczne w rozpoznaniu klinicznym. Pojedyncze lub mnogie guzki skórne lub podskórne lokalizują się głównie na skórze głowy i twarzy. W naczyniaku nabłonkowym zwykle występuje eozynofilia krwi obwodowej.

W biopsji stwierdza się proliferację małych i średnich naczyń krwionośnych, które często wykazują architekturę zrazikową. Kanały naczyniowe są wyścielone przez powiększone (epitelioidalne) komórki śródbłonka. Naciek okołonaczyniowy składa się głównie z limfocytów i eozynofilów, a nie z neutrofili.

Kto jest narażony na rozwój tej choroby?

Odpowiedź na zakażenie Bh zależy od statusu immunologicznego zakażonej osoby. U osób z nienaruszonym układem odpornościowym odpowiedź ma charakter ziarniniakowy. Zakażenie Bartonella indukuje odpowiedź komórek TH1 z udziałem czynnika martwicy nowotworów (TNF) gamma, wywołując chorobę ziarniniakową (choroba kociego pazura).

Tworzenie ziarniniaków i funkcja makrofagów są upośledzone u pacjentów zakażonych wirusem HIV.

U pacjentów o prawidłowej odporności odpowiedź jest głównie wazoproliferacyjna. Uważa się, że Bartonella moduluje cytokiny i czynniki wzrostu gospodarza lub komórek docelowych, co prowadzi do angiogenezy. W odpowiedzi na zakażenie Bh monocyty, komórki śródbłonka i hepatocyty wytwarzają interleukinę-8 (IL-8).

W badaniach angiogenezy in vitro stwierdzono, że indukowana przez Bh proliferacja komórek i transformacja kapilar jest zależna od IL-8.

Stan immunologiczny gospodarza determinuje liczbę i rozmieszczenie zmian w BA.

Jaka jest przyczyna choroby?

Etiologia

Patofizjologia

BA jest wywoływana przez zakażenie Bartonella henselae (Bh), szybko działającą, Gram-ujemną, tlenową i oksydazo-ujemną pałeczką lub przez Bartonella quintana (Bq). Bh jest również przyczyną choroby kociego zadrapania i jest związana z zespołem bakteriemii i peliozowym zapaleniem wątroby. Bq wywołuje gorączkę okopową.

Dodatnie barwienie srebrem bakterii w preparatach histopatologicznych, ultramikroskopia, hodowla i badania serologiczne potwierdziły rolę tych gatunków Bartonella w BA.

Wskazania systemowe i powikłania

Skórna BA nie oszczędza żadnego narządu. Często zajęta jest wątroba, która może być dotknięta chorobą bez zmian skórnych.

Bacillary peliosis wywołana przez Bh, ale nie Bq, jest osobliwą postacią wątrobowo-plennej choroby Bartonella obserwowanej u nosicieli z obniżoną odpornością. Charakteryzuje się ona tworzeniem wypełnionych krwią przestrzeni torbielowatych, zwykle bez stopnia rozrostu naczyń krwionośnych, jaki obserwuje się w zmianach skórnych. Objawia się objawami ze strony przewodu pokarmowego, wzdęciem brzucha, hepatosplenomegalią, gorączką, dreszczami i ciężką niedokrwistością.

Najczęstszą manifestacją sercową jest zapalenie wsierdzia. Zajęcie płuc jest rzadkie i może przybrać postać zapalenia płuc lub wysięku opłucnowego.

Powikłania neurologiczne zakażenia Bh są rzadkie, a najczęstszą postacią jest encefalopatia. Manifestacje oczne nie są rzadkie, a najczęstszą z nich jest neuroretinitis.

Klinicznymi objawami zajęcia kości są głębokie, bolesne guzki, osteolityczne na zdjęciach radiologicznych. Opisywano również zapalenie kości i szpiku kostnego.

Zespół bakteryjny wywołany przez Bartonella jest złożonym zespołem objawów obejmującym złe samopoczucie, zmęczenie, anoreksję, utratę masy ciała i gorączkę. Objawy często pozostają nierozpoznane przez tygodnie lub miesiące.

Możliwości leczenia

Erytromycyna doustnie lub dożylnie

Klarytromycyna

Azytromycyna

Doksycyklina

Rifampina

Fluorochinolony?

Trimetoprim-sulfometoksazol

Cefalosporyny?

Leczenie BA zależy od stopnia zajęcia klinicznego i stanu immunologicznego pacjenta.

W literaturze istnieje znaczny rozdźwięk pomiędzy wrażliwością BA na antybiotyki in vitro a ich skutecznością kliniczną. Stwierdzono, że gatunki Bartonella są wrażliwe na wiele środków przeciwdrobnoustrojowych. Następujące środki wykazały aktywność bakteriostatyczną in vitro: makrolidy, tetracykliny, beta-laktamy, cefalosporyny, rifampina, ciprofloksacyna i trimetoprim-sulfametoksazol.

Tylko aminoglikozydy wykazały aktywność bakteriobójczą wobec Bartonella in vitro.

Dzisiejsza wiedza na temat leczenia BA opiera się raczej na obserwacjach przypadków niż na badaniach kontrolowanych.

Pacjenci z obniżoną odpornością zwykle reagują znacznie lepiej i szybciej niż osoby o prawidłowej odporności. Ponieważ BA dotyczy głównie osób z upośledzoną odpornością, odpowiedź na leczenie jest szybka, a zmiany skórne zaczynają ustępować w ciągu pierwszego tygodnia terapii i ustępują całkowicie w ciągu 4 tygodni.

Zaleca się leczenie pacjentów przez 8 do 12 tygodni. Nawroty są częste i często wymagana jest terapia podtrzymująca. Zazwyczaj w leczeniu początkowym i podtrzymującym stosuje się leki przeciwbakteryjne w tej samej dawce.

Optymalne podejście terapeutyczne w tej chorobie

Najczęściej stosowanymi lekami są makrolidy. Pomimo jedynie bakteriostatycznych właściwości, erytromycyna wykazała dramatyczny efekt w BA. Badano wpływ erytromycyny na indukowaną przez Bq proliferację komórek śródbłonka przy użyciu szczepu typu dzikiego oraz mutanta Bq opornego na erytromycynę. Wykazano, że erytromycyna istotnie hamowała proliferację komórek mikronaczyniowych skóry właściwej indukowaną przez oba szczepy Bq (Rycina 6, Rycina 7).

Rycina 6.

Rys. 7.

Doksycyklina i gentamycyna nie wykazały takiego działania. Dane te wskazują, że erytromycyna, niezależnie od jej jedynego działania bakteriostatycznego, wyraźnie hamowała proliferację komórek śródbłonka, co może być wskazówką co do jej skuteczności w BA. Erytromycynę podaje się doustnie w dawce 2,0 g na dobę (najczęściej 500 mg 4 razy na dobę). Erytromycynę stosuje się dożylnie w przypadku nietolerancji ze strony przewodu pokarmowego lub gdy spodziewane jest złe wchłanianie.

Niektórzy zalecają klarytromycynę (250mg 2 razy dziennie doustnie) lub azytromycynę (1,0g w jednorazowej dawce dobowej). Klarytromycyna ma mniej działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego. Stężenia leków klarytromycyny i azytromycyny w skórze po podaniu doustnym są większe niż erytromycyny. Skuteczna okazała się również doksycyklina w dawce 100 mg doustnie dwa razy na dobę. Doksycyklina może być również podawana dożylnie.

Terapia skojarzona z dodaniem ryfampiny (300 mg doustnie dwa razy na dobę) do erytromycyny lub doksycykliny była zalecana u pacjentów z obniżoną odpornością z ciężką chorobą zagrażającą życiu.

W przypadku pozaskórnego zajęcia BA stosuje się podobne schematy przeciwbakteryjne. Szczegóły wykraczają poza zakres tego artykułu, ponieważ leczenie zależy od narządu objętego zakażeniem i istnieje znaczny brak wiedzy na temat skutecznej terapii bardziej skomplikowanych następstw zakażenia.

Postępowanie z pacjentem

Regularna obserwacja pacjentów z BA jest obowiązkowa, ponieważ nawroty choroby są częste. U pacjentów zakażonych HIV nawroty odzwierciedlają rzeczywisty stan immunologiczny pacjenta. Wykrywanie nawrotów zmian skórnych opiera się na wynikach badań klinicznych. Nawroty występują, gdy antybiotyki są podawane przez okres krótszy niż 3 miesiące, zwłaszcza u pacjentów zakażonych HIV z obniżoną odpornością.

W przypadku wystąpienia objawów wskazujących na zajęcie tkanki pozaskórnej należy wykonać odpowiednie badania obrazowe i radiograficzne.

Pacjenci z zakażeniem HIV muszą być poddawani terapii retrowirusowej, a ich liczba CD4 i wiremia muszą być regularnie monitorowane.

Nietypowe scenariusze kliniczne do rozważenia w postępowaniu z pacjentem

Ponieważ BA może obejmować dosłownie każdy układ narządowy, możliwości nietypowych prezentacji klinicznych są praktycznie nieograniczone. U każdego pacjenta z obniżoną odpornością, zwłaszcza z HIV, BA powinien być dodany do diagnostyki różnicowej w obecności lub braku zmian skórnych.

What is the Evidence?

Cockerell , CJ, Whitlow , MA, Webster , GF, Friedman-Kien, AE. „Epithelioid angiomatosis: A distinct vascular disorder in patients with the acquired immunodefciency syndrome or AIDS-related complex”. Lancet. vol. 2. 1987. pp. 654-5. (Pierwsza seria pacjentów z BA jest zgłoszona i choroba jest scharakteryzowana jako odrębna jednostka.)

Wong , R, Tappero , J, Cockerell, CJ. „Bacillary angiomatosis and other Bartonella species infections”. Sem Cut Med Surg. vol. 16. 1997. pp. 188-9. (Kompleksowy przegląd BA i chorób wywoływanych przez inne gatunki Bartonella.)

Fiorin , TA, Zautis , TE, Zautis, LB. „Beyond scratch disease: broadening spectrum of Bartonella henselae infection”. Pediatrics. vol. 121. 2008. pp. e1413-25. (State-of-the-art review article summarizing the current knowledge regarding the microbiology, clinical manifestations, diagnostic techniques and treatment of Bartonella infection.)

Plettenberg , A, Lorenzen , T, Burtsche , BT, Rasokat , H, Kaliebe , T, Albrecht , H. „Bacillary angiomatosis in HIV-infected patients- an epidemiological and clinical study”. Dermatologia. vol. 201. 2000. pp. 326-31. (Przegląd 21 pacjentów z BA związanym z HIV obserwowanych wśród ponad 17 500 pacjentów zakażonych HIV. Clinical details of cutaneous and extracutaneous involvement, treatment and follow-up.)

LeBoit , PE, Berger , TG, Egbert , BM, Beckstead , JH, Yen , TS, Stoler, MH. „Bacillary angiomatosis. The histopathology and differential diagnosis of a pseudoneoplastic infection in patients with human immunodeficiency virus disease”. Am J Dermopathol. vol. 13. 1989. pp. 909-20. (Szczegółowe badanie 21 wycinków z biopsji od 13 pacjentów z BA. Histopathologic criteria for the diagnosis of BA and discussion on histopathologic differential diagnosis.)

Levy , I, Rolain J-, M, Lepidi , H, Raoult , D, Feinmesser , M, Lapidoth , M. „Is pyogenic granuloma associated with Bartonella infection?”. J Am Acad Dermatol. vol. 53. 2005. pp. 1065-6. (Ani jeden z 45 próbek ziarniniaka pyogennego nie był pozytywny dla gatunków Bartonella.)

Magalhaes , RF, Pitassi , LH, Salvadego , M, de Moras , AM, Barjas-Castro , ML, Velho, PE. „Bartonella henselae przeżywa po okresie przechowywania jednostek czerwonych krwinek: czy jest przenoszona przez transfuzję?”. Transfus Med. vol. 18. 2008. pp. 287-91. (Bartonella henselae pozostawała żywotna w jednostkach krwinek czerwonych w temperaturze 4 stopni C przez 35 dni. Autorzy uważają, że dane te wzmacniają możliwość zakażenia poprzez transfuzję krwi pobranej od dawców bezobjawowych.)

Meghari , S, Rolan , JM, Grau , GE, Platt , E, Barrasi , L, Mege , JL. „Antiangiogenic effect of erythromycin: in vitro model of Bartonella quintana infection”. J Infect Dis. vol. 193. 2006. pp. 380-6. (W badaniu in vitro wykazano, że erytromycyna wyraźnie hamuje proliferację komórek śródbłonka mikronaczyniowego skóry wywołaną zakażeniem Bartonella quintana.)

.