Ostrzeżenia
Zawarte jako część punktu „PRZECIWSKAZANIA”
Przeciwwskazania
Melosupresja
Chlorowodorek bendamustyny spowodował ciężką mielosupresję (stopień 3-4) u 98% pacjentów w dwóch badaniach dotyczących NHL (patrz Tabela 4).Trzech pacjentów (2%) zmarło z powodu działań niepożądanych związanych z mielosupresją; po jednym z powodu posocznicy neutropenicznej, rozlanego krwotoku pęcherzykowego z trombocytopenią stopnia 3 i zapalenia płuc spowodowanego zakażeniem oportunistycznym (CMV).
BENDEKA powoduje mielosupresję. Należy często monitorować pełną morfologię krwi, w tym leukocyty, płytki krwi, hemoglobinę (Hgb) i neutrofile. W badaniach klinicznych, początkowo morfologię krwi monitorowano co tydzień. Spadki hematologiczne występowały głównie w trzecim tygodniu leczenia. Mielosupresja może wymagać opóźnienia dawki i (lub) późniejszego zmniejszenia dawki, jeśli powrót do zalecanych wartości nie nastąpił do pierwszego dnia następnego zaplanowanego cyklu. Przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii liczba ANC powinna wynosić ≥ 1 x 109/l, a liczba płytek krwi ≥ 75 x 109/l.
Reakcje skórne
Zgłaszano śmiertelne i poważne reakcje skórne podczas leczenia bendamustyny chlorowodorkiem w postaci wstrzyknięcia w badaniach klinicznych oraz w raportach dotyczących bezpieczeństwa po wprowadzeniu produktu do obrotu, w tym toksyczne reakcje skórne, rumień pęcherzowy i wysypkę. Zdarzenia występowały, gdy bendamustyna chlorowodorek we wstrzyknięciu była podawana jako pojedynczy środek oraz w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi lub allopurynolem.
W przypadku wystąpienia reakcji skórnych mogą one mieć charakter postępujący i zwiększać swoje nasilenie w miarę dalszego leczenia. Należy ściśle monitorować pacjentów z reakcjami skórnymi. Jeśli reakcje skórne są ciężkie lub postępujące, wstrzymać lub przerwać stosowanie produktu BENDEKA.
Hepatotoksyczność
Zgłaszano śmiertelne i ciężkie przypadki uszkodzenia wątroby podczas stosowania bendamustyny chlorowodorku we wstrzyknięciu. U niektórych pacjentów czynnikami zakłócającymi były: leczenie skojarzone, postępująca choroba lub reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Większość przypadków zgłaszano w ciągu pierwszych trzech miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia produktem leczniczym BENDEKA należy monitorować wyniki badań chemicznych wątroby.
Inne nowotwory złośliwe
Istnieją doniesienia o chorobach przednowotworowych i złośliwych, które rozwinęły się u pacjentów leczonych chlorowodorkiem bendamustyny, w tym o zespole mielodysplastycznym, zaburzeniach mieloproliferacyjnych, ostrej białaczce szpikowej i raku oskrzeli. Związek z terapią chlorowodorkiem bendamustyny nie został określony.
Uraz związany z wynaczynieniem
Zgłaszano przypadki wynaczynienia chlorowodorku bendamustyny po wprowadzeniu produktu do obrotu, co skutkowało hospitalizacjami z powodu rumienia, znacznego obrzęku i bólu. Należy zapewnić dobry dostęp żylny przed rozpoczęciem infuzji leku i monitorować miejsce infuzji dożylnej pod kątem zaczerwienienia, obrzęku, bólu, zakażenia i martwicy w trakcie i po podaniu produktu BENDEKA.
Toksyczność embrionalno-płodowa
W oparciu o wyniki badań nad reprodukcją u zwierząt i mechanizm działania leku, BENDEKA może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podania kobiecie w ciąży. Pojedyncze dootrzewnowe dawki bendamustyny (zbliżone do maksymalnej zalecanej dawki u ludzi w zależności od powierzchni ciała) podawane ciężarnym myszom i szczurom w okresie organogenezy powodowały niekorzystne wyniki rozwojowe, w tym zwiększenie liczby resorpcji, wad rozwojowych układu kostnego i trzewnego oraz zmniejszenie masy ciała płodów. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Należy poinformować kobiety w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia produktem BENDEKA i przez co najmniej 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki. Należy poinformować mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, aby stosowali skuteczną metodę antykoncepcji podczas leczenia produktem BENDEKA i przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki.
Toksykologia niekliniczna
Carcinogenesis, Mutagenesis, Impairment Of Fertility
Bendamustyna była rakotwórcza u myszy. Po wstrzyknięciach dootrzewnowych w dawce 37,5 mg/m2/dzień (najmniejsza badana dawka, w przybliżeniu 0,3-krotność maksymalnej zalecanej dawki dla ludzi) i 75 mg/m2/dzień (w przybliżeniu 0,6-krotność MRHD) przez 4 dni, doszło do powstania mięsaków otrzewnej u samic myszy AB/Jena. Podawanie doustne w dawce 187,5 mg/m2/dobę (jedyna badana dawka, w przybliżeniu 1,6 razy większa od MRHD) przez 4 dni wywoływało raka sutka i gruczolaki płuc.
Bendamustyna jest mutagenem i klastogenem. W bakteryjnej próbie mutacji odwrotnej (próba Amesa), bendamustyna została wykazana w celu zwiększenia częstotliwości powrotów w nieobecności i obecności aktywacji metabolicznej. Bendamustyna była klastogenna w ludzkich limfocytach in vitro oraz w komórkach szczurzego szpiku kostnego in vivo (wzrost liczby mikrojądrowych erytrocytów polichromatycznych) od 37,5 mg/m2, (najmniejsza badana dawka, około 0,3 razy większa od MRHD).
Bendamustyna wywoływała morfologiczne nieprawidłowości w plemnikach u myszy. Po podaniu do żyły ogonowej bendamustyny w dawce 120 mg/m2 lub soli kontrolnej w dniach 1 i 2 przez okres 3 tygodni, liczba plemników z nieprawidłowościami morfologicznymi była o 16% większa w grupie leczonej bendamustyną w porównaniu z grupą kontrolną otrzymującą sól fizjologiczną.
Użycie u szczególnych populacji
Ciąża
Podsumowanie ryzyka
W badaniach dotyczących reprodukcji na zwierzętach, dootrzewnowe podawanie bendamustyny ciężarnym myszom i szczurom w okresie organogenezy w dawkach 0,6 do 1,8 razy większych od maksymalnej zalecanej dawki u ludzi (MRHD) powodowało śmiertelność zarodków/płodów i (lub) niemowląt, nieprawidłowości strukturalne i zaburzenia wzrostu (patrz Dane). Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania chlorowodorku bendamustyny u kobiet w ciąży, aby ocenić związane z lekiem ryzyko poważnych wad wrodzonych, poronienia lub niekorzystnych wyników matczynych lub płodowych. Należy poinformować kobiety w ciąży o potencjalnym ryzyku dla płodu.
Oszacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronienia dla wskazanej populacji jest nieznane. Wszystkie ciąże są obarczone ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych, utraty lub innych niekorzystnych wyników. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień w ciążach rozpoznanych klinicznie wynosi odpowiednio 2-4% i 15-20%.
Dane
Dane dotyczące zwierząt
Bendamustyny chlorowodorek podawano jednorazowo dootrzewnowo myszom w dawce 210 mg/m2 (około 1.(około 1,8 razy więcej niż MRHD) podczas organogenezy i powodował zwiększenie liczby resorpcji, wad rozwojowych układu kostnego i trzewnego (wytrzewienie, rozszczep podniebienia, zniekształcenia akcesoriów i kręgosłupa) oraz zmniejszenie masy ciała płodów. Dawka ta nie wydawała się być toksyczna dla matki i nie oceniano mniejszych dawek. Powtórne dootrzewnowe podanie chlorowodorku bendamustyny myszom w dniach ciąży 7-11 spowodowało zwiększenie liczby resorpcji z 75 mg/m2 (około 0,6 razy więcej niż MRHD) i zwiększenie liczby nieprawidłowości z 112,5 mg/m2 (około 0,9 razy więcej niż MRHD), podobne do obserwowanych po jednorazowym podaniu dootrzewnowym.
Chlorowodorek bendamustyny podawano szczurom jednorazowo dootrzewnowo w dawce 120 mg/m2 (w przybliżeniu MRHD) w dniach ciąży 4, 7, 9, 11 lub 13 i powodował on śmiertelność zarodków i płodów, na co wskazywało zwiększenie liczby resorpcji i zmniejszenie liczby żywych płodów. U szczurów, którym podano dawkę, zaobserwowano znaczące zwiększenie liczby wad rozwojowych zewnętrznych (wpływ na ogon, głowę i przepukliny narządów zewnętrznych) i wewnętrznych (wodonercze i wodogłowie).
Laktacja
Podsumowanie ryzyka
Brak danych dotyczących obecności chlorowodorku bendamustyny lub jego metabolitów w mleku ludzkim lub zwierzęcym, wpływu na dziecko karmione piersią lub wpływu na produkcję mleka. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią, należy poinformować pacjentki, że karmienie piersią nie jest zalecane podczas leczenia produktem BENDEKA i przez co najmniej 1 tydzień po podaniu ostatniej dawki.
Kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym
BENDEKA może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania kobiecie w ciąży.
Test ciążowy
Test ciążowy jest zalecany u kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu BENDEKA.
Koncepcja
Kobiety
BENDEKA może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania kobietom w ciąży. Zaleca się kobietom w wieku rozrodczym stosowanie skutecznej antykoncepcji podczas leczenia produktem BENDEKA i przez 6 miesięcy po podaniu ostatniej dawki.
Mężczyźni
W oparciu o wyniki badań genotoksyczności, należy doradzić mężczyznom, których partnerki są w wieku rozrodczym, aby stosowali skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem BENDEKA i przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki.
Płodność
Mężczyźni
W oparciu o wyniki badań klinicznych BENDEKA może upośledzać płodność mężczyzn. U pacjentów płci męskiej leczonych środkami alkilującymi, zwłaszcza w skojarzeniu z innymi lekami, zgłaszano zaburzenia spermatogenezy, azoospermię i całkowitą aplazję zarodkową. W niektórych przypadkach spermatogeneza może powrócić u pacjentów w okresie remisji, ale może to nastąpić dopiero po kilku latach od zaprzestania intensywnej chemioterapii. Należy poinformować pacjentów o potencjalnym ryzyku dla ich zdolności reprodukcyjnych.
W oparciu o wyniki badań na zwierzętach, BENDEKA może upośledzać płodność mężczyzn z powodu zwiększenia liczby morfologicznie nieprawidłowych plemników. The long-term effects of BENDEKA on male fertility, including the reversibility of adverse effects, have not beenstudied (see Nonclinical Toxicology).
Stosowanie u dzieci
Bezpieczeństwo i skuteczność u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone.
Bezpieczeństwo, farmakokinetykę i skuteczność oceniano w pojedynczym badaniu otwartym (NCT01088984) u pacjentów w wieku 1-19 lat z nawrotową lub oporną na leczenie ostrą białaczką, w tym 27 pacjentów z ostrą białaczką limfocytową (ALL) i 16 pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML). Chlorowodorek bendamustyny podawano w postaci 60-minutowego wlewu dożylnego w dniach 1. i 2. każdego 21-dniowego cyklu. U żadnego z pacjentów nie uzyskano odpowiedzi na leczenie (CR+ CRp). Profil bezpieczeństwa u tych pacjentów był zgodny z profilem obserwowanym u dorosłych i nie zidentyfikowano nowych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa.
Farmakokinetyka bendamustyny u 43 pacjentów w wieku od 1 do 19 lat (mediana wieku 10 lat) mieściła się w zakresie wartości obserwowanych wcześniej u dorosłych, którym podawano tę samą dawkę w zależności od powierzchni ciała.
Stosowanie u osób w podeszłym wieku
Nie zaobserwowano ogólnych różnic w zakresie bezpieczeństwa między pacjentami w wieku ≥65 lat a młodszymi pacjentami. Skuteczność była mniejsza u pacjentów w wieku 65 lat i starszych z CLL otrzymujących chlorowodorek bendamustyny, na podstawie ogólnego wskaźnika odpowiedzi na leczenie wynoszącego 47% u pacjentów w wieku 65 lat i starszych oraz 70% u młodszych pacjentów. Przeżycie wolne od progresji choroby było również dłuższe u młodszych pacjentów z CLL otrzymujących bendamustynę (19 miesięcy w porównaniu do 12 miesięcy). Nie zaobserwowano ogólnych różnic w skuteczności u pacjentów z chłoniakiem nieziarniczym pomiędzy pacjentami w podeszłym wieku a młodszymi pacjentami.
Zaburzenia czynności nerek
Nie stosować produktu BENDEKA u pacjentów z klirensem kreatyniny (CLcr) < 30 mL/min.
Niewydolność wątroby
Nie stosować produktu BENDEKA u pacjentów z AST lub ALT 2,5-10 × górna granica normy (ULN) i bilirubiną całkowitą 1,5-3 × ULN, lub bilirubiną całkowitą > 3 × ULN .
.