Biology of Anemia, Differential Diagnosis, and Treatment Options in Human Immunodeficiency Virus Infection

Abstract

Anemia jest najczęstszą hematologiczną manifestacją zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i zespołu nabytego niedoboru odporności. Przyczyny niedokrwistości związanej z HIV są wieloczynnikowe i obejmują bezpośrednie i pośrednie skutki zakażenia HIV. Niedokrwistość związana z HIV jest zwykle spowodowana zmniejszoną produkcją czerwonych krwinek (RBC), wtórną do różnych przyczyn, ale może również wiązać się z niedoborami żywieniowymi, zwiększonym niszczeniem RBC lub kombinacją tych problemów. Ocena poziomu hemoglobiny, liczby retikulocytów, bilirubiny i wartości średniej objętości ciała oraz przegląd rozmazu krwi obwodowej są niezbędne do postawienia diagnozy. Leczenie niedokrwistości związanej z zakażeniem HIV powinno uwzględniać możliwe do skorygowania przyczyny tego zaburzenia, takie jak modyfikacja stosowanych leków, niedobory żywieniowe i zakażenie parwowirusem. U pacjentów z zakażeniem HIV występuje osłabiona odpowiedź erytropoetynowa na niedokrwistość. Metody leczenia niedokrwistości, której nie można skorygować, obejmują transfuzję krwi i rekombinowaną ludzką erytropoetynę (epoetin alfa).

Wprowadzenie

Nieprawidłowości hematologiczne, w tym niedokrwistość, są częstą manifestacją zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV) i AIDS. Niedokrwistość może wpływać na codzienną jakość życia poprzez wywoływanie takich objawów jak utrata wytrzymałości, szybkie bicie serca i duszności. Wykazano, że niedokrwistość jest czynnikiem ryzyka wczesnej śmierci u pacjentów z AIDS . Diagnoza i leczenie niedokrwistości są niezbędne w opiece medycznej nad pacjentem zakażonym wirusem HIV; dlatego jest niezwykle ważne, aby klinicyści zajmujący się leczeniem pacjentów zakażonych wirusem HIV rozumieli biologię niedokrwistości, diagnostykę różnicową tego stanu oraz możliwości leczenia pacjentów z niedokrwistością związaną z HIV.

Biologia niedokrwistości związanej z HIV

Przyczyny niedokrwistości związanej z HIV są wieloczynnikowe. HIV może bezpośrednio wpływać na komórki zrębu szpiku kostnego lub powodować wydzielanie cytokin, co prowadzi do zmniejszenia produkcji czerwonych krwinek (RBC) i innych elementów szpiku kostnego. Czynnik martwicy nowotworów i inne cytokiny hamują hematopoezę, a poziom cytokin jest podwyższony w chorobie HIV. Leczenie HIV i redukcja ładunku wirusa poprzez stosowanie wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej może poprawić hematopoezę. U pacjentów z HIV może również dojść do przewlekłego zakażenia parwowirusem B19, co skutkuje znacznym zmniejszeniem liczby krwinek czerwonych. Ponadto niedokrwistość może być wynikiem pośrednich skutków zakażenia HIV, takich jak niepożądane reakcje na leki, zakażenia oportunistyczne, nowotwory lub zaburzenia odżywiania wynikające z anoreksji, złego wchłaniania lub zaburzeń metabolicznych. Chociaż wiele leków stosowanych w leczeniu zaburzeń związanych z HIV jest mielosupresyjnych, ciężka niedokrwistość jest najczęściej związana ze stosowaniem zydowudyny .

Alteracje w składnikach normalnej erytropoezy, które obejmują odpowiednią podaż żelaza, folianów i witaminy B12, nienaruszony szpik kostny i istotny hematopoetyczny czynnik wzrostu, erytropoetynę, mogą powodować niedokrwistość . Produkcja RBC wymaga prawidłowej funkcji szpiku kostnego, dlatego szpik kostny musi być wolny od infekcji i nowotworów. Nerkowa produkcja erytropoetyny jest niezbędna do pobudzenia erytroidalnych prekursorów szpiku kostnego do proliferacji i zwiększenia produkcji krwinek czerwonych. Dlatego też ciężka niewydolność nerek będzie również przyczyniać się do niedokrwistości u pacjentów zakażonych HIV. W normalnych warunkach, produkcja erytropoetyny zmienia się zgodnie z dostarczaniem tlenu. Na przykład, jeśli poziom hemoglobiny spada poniżej 12 g/dl, stężenie erytropoetyny wzrasta .

Chociaż niedokrwistość związana z HIV ostatecznie często jest przypisywana zmniejszonej produkcji RBC, ważne jest, aby pamiętać, że inne warunki, takie jak hemoliza lub krwawienie z przewodu pokarmowego, mogą również wystąpić u tych pacjentów . Na przykład, zakrzepowa plamica małopłytkowa, mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna indukowana przeciwciałami, jest obserwowana ze zwiększoną częstością u pacjentów zakażonych HIV. Jedna trzecia pacjentów zakażonych HIV może mieć dodatni test Coombsa, wskazujący na obecność krwinek czerwonych pokrytych immunoglobuliną. Jednak u tych pacjentów rzadko występuje klinicznie widoczna autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna .

Wielu pacjentów z niedokrwistością związaną z HIV ma to, co określa się jako „niedokrwistość choroby przewlekłej”, ponieważ często występuje zmniejszenie produkcji krwinek czerwonych i supresja odpowiedzi retikulocytów wtórnie do przewlekłego zakażenia HIV . Towarzyszy temu stępiona odpowiedź erytropoetyny na poziom hemoglobiny, która nie jest związana z przewlekłym stanem zapalnym lub zakażeniem, jak to byłoby widoczne w niedokrwistości z niedoboru żelaza .

Differential Diagnosis of Anemia in HIV-Infected Patients

Diagnoza różnicowa niedokrwistości w HIV jest często wieloczynnikowa i może ostatecznie wymagać wielu ocen klinicysty. Często pacjenci są leczeni wieloma lekami i mogą mieć więcej niż jedną chorobę współistniejącą. Algorytmy oceny niedokrwistości u pacjentów z zakażeniem HIV przedstawiono na rycinach 1 i 2. Niedokrwistość jest definiowana jako poziom hemoglobiny <14 g/dL u mężczyzn i <12 g/dL u kobiet. Liczba retikulocytów pozwoli odróżnić pacjentów z aktywnym szpikiem kostnym, który reaguje na niedokrwistość (np. liczba powyżej 2%) od tych z tłumionym szpikiem kostnym (np. liczba poniżej 2%). U wielu pacjentów z infekcją HIV, liczba retikulocytów będzie niska, co sugeruje supresję szpiku kostnego. Tacy pacjenci mogą być dalej rozróżniani na podstawie wartości średniej objętości ciała (MCV). Pacjenci z niskimi wartościami MCV mogą mieć niedobór żelaza wtórny do przewlekłej utraty krwi lub talasemię. Talasemia występuje częściej u pacjentów pochodzenia afrykańskiego, śródziemnomorskiego lub południowo-wschodnioazjatyckiego. Pacjenci z normalnymi wartościami MCV mogą mieć niedokrwistość z przewlekłej choroby szpiku kostnego tłumionego z powodu przewlekłego uwalniania cytokin podczas infekcji lub zapalenia, stosowania leków, które wywołują niedokrwistość, lub nieprawidłowości w szpiku kostnym, takich jak infekcja lub naciek nowotworowy. Ci ostatni pacjenci będą zazwyczaj mieli neutropenię i/lub trombocytopenię. Wreszcie, pacjenci z wysokimi wartościami MCV i niską liczbą retikulocytów mogą mieć niedokrwistość wywołaną lekami (najczęściej spowodowaną zidowudyną lub podobnymi lekami) lub niedokrwistość spowodowaną niedoborem witaminy B12 lub kwasu foliowego. Choroby wątroby i nadużywanie alkoholu również objawiają się makrocytozą. Mielodysplazja może sporadycznie objawiać się podwyższoną MCV, chociaż nie wiadomo, czy ta nieprawidłowość szpiku jest bezpośrednią konsekwencją zakażenia HIV.

W przypadku nielicznych pacjentów, u których występują niskie poziomy hemoglobiny i wysokie liczby retikulocytów, należy rozważyć warunki, które powodują niszczenie lub utratę RBC. Takie warunki mogą obejmować autoimmunologiczną Coombs-dodatnią hemolizę i mikroangiopatyczną niedokrwistość hemolityczną, która rozwija się w następstwie rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego lub zakrzepowej plamicy małopłytkowej. Zniszczenie lub utrata krwinek czerwonych może również wystąpić u pacjentów płci męskiej z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, którym podawane są leki utleniające (tj. trimetoprim-sulfametoksazol, diafenylosulfon). Utrata krwi może być spowodowana stratami z przewodu pokarmowego u pacjentów z różnymi przyczynami, w tym marskością wątroby, mięsakiem Kaposiego lub chłoniakiem. Wreszcie, retikulocytoza powinna wystąpić u pacjentów z niedoborami żywieniowymi, którzy odpowiadają na leczenie.

Podczas oceny pacjenta z niedokrwistością ważne jest rozróżnienie niedokrwistości spowodowanej chorobą przewlekłą od niedokrwistości spowodowanej niedoborem żelaza, ponieważ implikacje kliniczne i leczenie tych stanów są zupełnie inne. Chociaż oba zaburzenia wywołują niski poziom żelaza w surowicy, inne wyniki laboratoryjne różnią się. Pacjenci z niską całkowitą zdolnością wiązania żelaza i poziomem ferrytyny w surowicy >100 µg/L prawdopodobnie nie mają niedoboru żelaza. Jeśli diagnoza jest niejasna na podstawie wyników badań laboratoryjnych, dopuszczalna jest suplementacja żelaza przez 7-10 dni i ponowna ocena niedokrwistości na podstawie zmian w stanie żelaza. Badanie szpiku kostnego może być wymagane do oceny zasobów żelaza.

Parwowirus B19, wszechobecny wirus z tropizmem dla prekursorów erytroidów, może powodować głęboką niedokrwistość u pacjentów zakażonych HIV. Niezdolni do usunięcia wirusa, pacjenci ci mogą prezentować się z poziomem hemoglobiny ⩽5 g/dL. Rozpoznanie najlepiej postawić na podstawie biopsji szpiku kostnego, w której stwierdza się olbrzymie pronormoblasty. Leczenie polega na szybkiej transfuzji i podawaniu dożylnie gamma globuliny. Ta ostatnia zawiera wysokie miana przeciwciał przeciwparwowirusowych.

Opcje leczenia pacjentów z niedokrwistością związaną z HIV Jak w przypadku każdej interwencji medycznej, leczenie niedokrwistości związanej z HIV powinno być dobrane tak, aby zająć się podstawową przyczyną tego zaburzenia. Na przykład, pacjenci z niedoborem żelaza lub witaminy B12 będą reagować na odpowiednią terapię zastępczą. Pacjenci mogą odnieść korzyści z suplementacji składników odżywczych, a pacjenci z niedokrwistością, która wydaje się być związana z terapią lekami mielosupresyjnymi, mogą odnieść korzyści z przejścia na leki o mniejszym działaniu mielosupresyjnym. Jednak zmiana leków antyretrowirusowych może mieć poważne konsekwencje dla skuteczności terapeutycznej i przyszłego leczenia. Dlatego bardziej odpowiednim podejściem może być zastosowanie terapii ukierunkowanej na poprawę niedokrwistości. Takie metody terapeutyczne obejmują transfuzję krwi, rekombinowaną ludzką erytropoetynę (epoetynę alfa) oraz androgeny.

Transfuzja krwi. Konwencjonalne leczenie ciężkiej niedokrwistości jest transfuzja krwi . Chociaż istnieją odległe zagrożenia związane z transfuzją krwi, takie jak przenoszenie wirusów krwiopochodnych i rzadkie reakcje poprzetoczeniowe, transfuzje są zwykle dobrze tolerowane. Istnieją doniesienia, że transfuzja krwi jest immunosupresyjne , ale to jest kontrowersyjne . Transfuzja jest stosowany do pacjentów, którzy są objawowe z niedokrwistości i którzy mogą być doświadczających serca lub układu oddechowego kompromisu . Decyzja o przetoczeniu zależy od lekarza, ale większość klinicystów przetoczyłaby pacjentom, u których poziom hemoglobiny wynosi ⩽8 g/dL.

Epoetyna alfa. Epoetyna alfa nie wywołuje działań niepożądanych związanych z transfuzją. Na ogół jednak potrzeba 4-8 tygodni, aby efekty działania epoetyny alfa były znaczące klinicznie. Może to być nie do zaakceptowania dla objawowego pacjenta z niedokrwistością. Wyniki badań klinicznych z epoetyną alfa wykazują jej skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z łagodną objawową lub umiarkowaną niedokrwistością związaną z HIV, jak również jej zdolność do zmniejszenia lub wyeliminowania wymogu dalszych transfuzji u niektórych pacjentów z ciężką niedokrwistością. W jednym z ostatnich badań wykazano poprawę w zakresie pomiarów jakości życia u pacjentów stosujących epoetynę. Erytrocytoza i wtórna policytemia mogą być wynikiem, jeśli pacjent nie jest starannie monitorowany i jeśli dawki nie są dostosowywane w razie potrzeby .

Henry i wsp. przeprowadzili połączoną analizę 255 pacjentów zakażonych HIV, którzy otrzymywali terapię zidowudyną w 4 oddzielnych, ale podobnych badaniach epoetyny alfa. W tym badaniu pacjenci z niskim poziomem endogennej erytropoetyny na początku (np. wartości ⩽500 IU/L), którzy byli leczeni epoetyną alfa (100-200 U 3 razy w tygodniu), mieli znaczący wzrost średnich wartości hematokrytu w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (P = .0002) (ryc. 3). Średnia różnica w wartości hematokrytu w 121 tygodniu wynosiła 3,9% (95% przedział ufności, 1,8-6,0). Wartości hematokrytu były większe u pacjentów leczonych epoetyną alfa niż u pacjentów otrzymujących placebo już po 3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Pod koniec 12-tygodniowego okresu badania, średnie wartości hematokrytu wynosiły >32% u pacjentów leczonych epoetyną alfa, w porównaniu ze średnią wartością wyjściową wynoszącą 27,5%. Ponadto u pacjentów leczonych epoetyną alfa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo wymagana była znacząco mniejsza liczba transfuzji (3,2 vs. 5,3 U, P = .003). Ogólnie rzecz biorąc, nie zaobserwowano istotnych różnic w częstości występowania lub nasileniu zdarzeń niepożądanych u pacjentów leczonych epoetyną alfa w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Wyniki tej analizy sugerują, że leczenie epoetyną alfa jest bezpieczne i może zwiększać średnie wartości hematokrytu oraz zmniejszać zapotrzebowanie na transfuzje u leczonych zydowudyną pacjentów z niedokrwistością związaną z HIV.

W innym badaniu analiza 523 pacjentów, którzy nie przyjmowali zidowudyny na początku lub podczas badania, wykazała, że zarówno skuteczność, jak i bezpieczeństwo epoetyny alfa u tych pacjentów były podobne do obserwowanych u pacjentów leczonych zidowudyną . Tymczasowe dane z ostatniego badania sugerują, że jednotygodniowe dawkowanie epoetyny alfa (40 000 U) może poprawić niedokrwistość u pacjentów zakażonych HIV w stopniu obserwowanym przy dawkowaniu trzytygodniowym. Wyniki te są podobne do wyników badań dotyczących niedokrwistych pacjentów z nowotworami poddawanych chemioterapii. Wreszcie, należy zauważyć, że pacjenci leczeni epoetyną alfa wymagają suplementacji żelaza, aby zaspokoić zapotrzebowanie na żelazo podczas zwiększonej produkcji RBC. Żelazo powinno być podawane przez pierwsze 2 miesiące terapii, a po tym czasie może być wymagane ponownie.

Androgeny. Oxymetholone i inne sterydy anaboliczne zostały wykorzystane w leczeniu niedokrwistości . Środki te mogą zwiększyć produkcję i wydalanie z moczem erytropoetyny u pacjentów z niedokrwistością spowodowaną niewydolnością szpiku kostnego, a oni mogą stymulować erytropoezę u pacjentów z niedoborem produkcji RBC. Androgeny są przeciwwskazane u pacjentów z rakiem piersi lub prostaty, kobiet w ciąży i pacjentów pediatrycznych z powodu ich wpływu na dojrzewanie kości. Długotrwałe stosowanie androgenów było związane z hepatotoksyczności, raka wątrobowokomórkowego, peliosis hepatis, żółtaczka, miażdżyca ze zmian lipidowych krwi i wirylizacji u kobiet . Pacjenci, którzy używają tego lub innych form androgenów do wyniszczenia lub niewydolności jąder muszą być uważnie śledzone, zwłaszcza jeśli podano erytropoetyny. Wielokrwistość może wynikać z ich stosowania i wymagać flebotomii.

Wnioski

Anemia jest częstym i osłabiającym stanem związanym z zakażeniem HIV. Diagnostyka różnicowa niedokrwistości związanej z zakażeniem HIV pozwala na dobór odpowiednich schematów leczenia poprzez określenie etiologii zaburzeń. Schematy leczenia niedokrwistości związanej z zakażeniem HIV powinny uwzględniać jej przyczynę i mogą obejmować suplementację żelaza w diecie, modulację leków i specyficzne leczenie przyczyn leżących u podstaw niedokrwistości, takich jak parwowirusy lub infekcje oportunistyczne. Metody terapeutyczne stosowane w leczeniu niedokrwistości związanej z HIV obejmują transfuzję krwi, epoetynę alfa i androgeny. Transfuzja krwi jest standardem postępowania w przypadku pacjentów z ciężką niedokrwistością. Androgeny mogą stymulować erytropoezę u pacjentów z niedoborem produkcji krwinek czerwonych, ale ich stosowanie wiąże się z poważnymi działaniami niepożądanymi i nie jest zalecane jako podstawowa terapia niedokrwistości związanej z HIV. Epoetyna alfa może poprawić niedokrwistość związaną z HIV i jest dobrze tolerowana. Podsumowując, diagnostyka różnicowa i właściwe leczenie niedokrwistości związanej z HIV są krytycznymi elementami postępowania zdrowotnego u pacjentów zakażonych HIV.