Biwalirudyna

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanizm działania

Biwalirudyna bezpośrednio hamuje trombinę poprzez specyficzne wiązanie się zarówno z miejscem katalitycznym, jak i z anionem wiążącym eksozyt krążącej i związanej ze skrzepem trombiny. Trombina jest proteinazą serynową, która odgrywa centralną rolę w procesie zakrzepowym, działając w celu rozszczepienia fibrynogenu na monomery fibryny i aktywacji czynnika XIII do czynnika XIIIa, umożliwiając fibrynie utworzenie kowalencyjnie usieciowanego szkieletu, który stabilizuje skrzep; trombina aktywuje również czynniki V i VIII, promując dalsze tworzenie skrzepu, oraz aktywuje płytki krwi, stymulując agregację i uwalnianie granulek. Wiązanie biwalirudyny z trombiną jest odwracalne, ponieważ trombina powoli rozszczepia wiązanie biwalirudyna-Arg3-Pro4, co powoduje przywrócenie funkcji miejsca aktywnego trombiny.

W badaniach in vitro, biwalirudyna hamowała zarówno rozpuszczalną (wolną), jak i związaną ze skrzepem trombinę, nie była neutralizowana przez produkty reakcji uwalniania płytek krwi i wydłużała czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), czas trombinowy (TT) i czas protrombinowy (PT) w normalnym ludzkim osoczu w sposób zależny od stężenia. Znaczenie kliniczne tych wyników nie jest znane.

Dynamika farmakologiczna

U zdrowych ochotników i pacjentów (z ≥70% okluzją naczynia poddawanych rutynowej PTCA), biwalirudyna wykazywała zależną od dawki i stężenia aktywność przeciwzakrzepową, o czym świadczyło wydłużenie czasu ACT, aPTT, PT i TT. Dożylne podanie biwalirudyny wywołuje natychmiastowy efekt przeciwzakrzepowy. Czas krzepnięcia wraca do wartości wyjściowych po około 1 godzinie od zaprzestania podawania biwalirudyny.

U 291 pacjentów z ≥70% okluzją naczynia poddawanych rutynowej PTCA zaobserwowano dodatnią korelację między dawką biwalirudyny a odsetkiem pacjentów osiągających wartości ACT wynoszące 300 s lub 350 s. Przy dawce biwalirudyny wynoszącej 1 mg/kg IV bolus plus 2,5 mg/kg/h IV infuzja przez 4 godziny, a następnie 0,2 mg/kg/h, wszyscy pacjenci osiągnęli maksymalne wartości ACT >300 s.

Farmakokinetyka

Biwalirudyna wykazuje liniową farmakokinetykę po podaniu dożylnym pacjentom poddawanym PTCA.U tych pacjentów średnie stężenie biwalirudyny w stanie stacjonarnym wynosi 12,3 ± 1,7 mcg/ml po podaniu dożylnym bolusa w dawce 1 mg/kg i 4-godzinnej infuzji dożylnej w dawce 2,5 mg/kg/h. Biwalirudyna nie wiąże się z białkami osocza (innymi niż trombina) ani z czerwonymi krwinkami. Biwalirudyna jest usuwana z osocza w wyniku połączenia mechanizmów nerkowych i rozpadu proteolitycznego, a jej okres półtrwania u pacjentów z prawidłową czynnością nerek wynosi 25 min.

Dystrybucję biwalirudyny badano u pacjentów po PTCA z łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniem czynności nerek. Eliminacja leku była związana z szybkością filtracji kłębuszkowej (GFR). Klirens całkowity był podobny u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (60 do 89 mL/min).Klirens był zmniejszony u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów dializowanych (parametry farmakokinetyczne, patrz Tabela 6).

Biwalirudyna jest hemodializowalna, przy czym około 25% jest usuwane przez hemodializę.

Tabela 6: Parametry PK u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek*

Renal Function (GFR, mL/min)	Clearance(mL/min/kg)	Half-life (min)
Normalna czynność nerek (≥90 mL/min)	3.4	25
Łagodne upośledzenie czynności nerek (60 do 89 mL/min)	3,4	22
Umiarkowane upośledzenie czynności nerek (30 do 59 mL/min)	2.7	34
Szerokie upośledzenie czynności nerek (od 10 do 29 mL/min)	2,8	57
Pacjenci zależni od dializy (poza dializą)	1.0	3,5 godziny
*U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy monitorować ACT.

Badania kliniczne

PCI/PTCA

Biwalirudynę oceniano w pięciu randomizowanych, kontrolowanych badaniach z zakresu kardiologii interwencyjnej, w których zgłoszono11 422 pacjentów. Stenty wszczepiono u 6 062 pacjentów w tych badaniach – głównie w badaniach przeprowadzonych od 1995 roku. U pozostałych pacjentów wykonano przezskórną angioplastykę wieńcową, aterektomię lub inne procedury.

BadanieREPLACE-2

Było to randomizowane, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowe badanie, do którego zgłoszono 6 002 (intent-to-treat) pacjentów poddanych PCI. Pacjenci byli randomizowani do leczenia biwalirudyną z „tymczasowym” zastosowaniem inhibitora glikoproteiny IIb/IIIa (GPI) lub heparyną z planowanym zastosowaniem GPI. GPI były dodawane „tymczasowo” do pacjentów, którzy byli randomizowani do biwalirudyny w następujących okolicznościach:

• zmniejszony przepływ TIMI (0 do 2) lub powolny reflow;
• dyssekcja ze zmniejszonym przepływem;
• nowa lub podejrzewana skrzeplina;
• utrwalone zwężenie rezydualne;
• dystalna embolizacja;
• nieplanowany stent;
• suboptymalne stentowanie;
• zamknięcie gałęzi bocznej;
• przerwane zamknięcie; niestabilność kliniczna; oraz
• przedłużone niedokrwienie.

W trakcie badania jedna lub więcej z tych okoliczności wystąpiła u 10,9% pacjentów w ramieniu biwalirudyny z tymczasowymi GPI. GPI podano 7,2% pacjentów w ramieniu biwalirudyny z tymczasowymi GPI (66,8% kwalifikujących się pacjentów).

Pacjenci byli w wieku od 25 do 95 lat (mediana, 63); waga wahała się od 35 do 199 kg (mediana 85,5); 74,4% stanowili mężczyźni, a 25,6% kobiety. Wskazania do PCI obejmowały niestabilną dławicę piersiową (35% pacjentów), zawał mięśnia sercowego w ciągu 7 dni przed zabiegiem (8% pacjentów), stabilną dławicę piersiową (25%), dodatni wynik testu wysiłkowego (24%) oraz inne, nieokreślone wskazania (8%). Stenty wszczepiono u 85% pacjentów. Dziewięćdziesiąt dziewięć procent pacjentów otrzymało aspirynę, a 86% otrzymało tienopirydyny przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.

Biwalirudynę podawano w postaci bolusa 0,75 mg/kg, a następnie wlewu 1,75 mg/kg/h przez cały czas trwania procedury. Aktywowany czas krzepnięcia (ACT – mierzony urządzeniem Hemochron®) mierzono 5 min po podaniu pierwszego bolusa leku badanego. Jeśli ACT wynosił < 225 sekund, podawano dodatkowy bolus 0,3 mg/kg. Według uznania badacza, wlew mógł być kontynuowany po zabiegu do 4 godzin. Mediana czasu trwania infuzji wynosiła 44 min. Heparynę podawano w bolusie 65 U/kg. Aktywowany czas krzepnięcia (ACT – mierzony za pomocą urządzenia Hemochron®) mierzono 5 min po podaniu pierwszego bolusa leku badanego. Jeśli ACT wynosił < 225 sekund, podawano dodatkowy bolus 20 jednostek/kg. GPI (abciximab lub eptifibatide) podawano zgodnie z instrukcjami producenta. Obie randomizowane grupy mogły otrzymywać „prowizoryczne” leczenie podczas PCI, według uznania badacza, ale w warunkach podwójnie ślepej próby. „Tymczasowe” leczenie GPI było wymagane u 5,2% pacjentów randomizowanych do heparyny plus GPI (otrzymywali placebo) i u 7,2% pacjentów randomizowanych do biwalirudyny z tymczasowym GPI (otrzymywali abciximab lub eptifibatide zgodnie z wyborem badacza przed randomizacją i stratyfikacją pacjentów).

Odsetek pacjentów osiągających protokolarnie określone poziomy antykoagulacji był większy w grupie biwalirudyny z tymczasowym GPI niż w grupie heparyny plus GPI. W przypadku pacjentów randomizowanych do tobiwirudyny z tymczasowym GPI mediana 5-minutowego ACT wynosiła 358 sekund (zakres międzykwartylowy 320 do 400 sekund), a ACT wynosił < 225 sekund w 3%. U pacjentów randomizowanych do heparyny plus GPI mediana 5 min ACT wynosiła 317 s (zakres międzykwartylowy od 263 do 373 s), a ACT < 225 s u 12%. Pod koniec zabiegu mediana ACT wynosiła 334 s (grupa biwalirudyny) i 276 s (grupa heparyny plus GPI).

Dla złożonego punktu końcowego zgonu, MI lub pilnej rewaskularyzacji, orzekanego w warunkach podwójnie ślepej próby, częstość była wyższa (7.6%) (95% przedział ufności 6,7% do 8,6%) w ramieniu biwalirudyny z „tymczasowym” GPI w porównaniu z ramieniem heparyny plus GPI (7,1%) (95% przedział ufności 6,1% do 8,0%). Jednak poważny krwotok zgłaszano istotnie rzadziej w ramieniu biwalirudyny z tymczasowym GPI (2,4%) w porównaniu z ramieniem heparyny plus GPI (4,1%). Wyniki badania przedstawiono w tabeli 7.

Tabela 7: Incidences of Clinical Endpoints at 30 Days for REPLACE-2, a Randomized DoubleblindClinical Trial

Intent-to-treat Population	Bivalirudin with „Provisional” GPI (n=2,994)	Heparyna + GPI (n=3,008)
Efficacy Endpoints
Śmierć, MI, lub pilna rewaskularyzacja	7.6%	7,1%
Zgon	0,2%	0,4%
MI	7.0%	6.2%
Pilna rewaskularyzacja	1.2%	1,4%
Bezpieczny punkt końcowy
Poważny krwotok1,2	2.4%	4,1%
1Definiowane jako krwawienie wewnątrzczaszkowe, krwawienie zaotrzewnowe, przetoczenie >2 jednostek krwi/produktów krwiopochodnych, spadek Hgb >4 g/dL, niezależnie od tego, czy zidentyfikowano miejsce krwawienia, spontaniczna lub niespontaniczna utrata krwi ze spadkiem Hgb >3 g/dL. 2p-value <0,001 między grupami.

W 12-miesięcznej obserwacji śmiertelność wynosiła 1,9% wśród pacjentów randomizowanych do biwalirudyny z „tymczasowymi” GPI i 2,5% wśród pacjentów randomizowanych do heparyny plus GPI.

Bivalirudin Angioplasty Trial (BAT)

Biwalirudyna była oceniana u pacjentów z niestabilną dławicą piersiową poddawanych PTCA w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, wieloośrodkowych badaniach z identycznymi protokołami. Pacjenci musieli mieć niestabilną dławicę piersiową zdefiniowaną jako: (1) nowy początek ciężkiej lub przyspieszonej dławicy piersiowej lub bólu spoczynkowego w ciągu miesiąca przed włączeniem do badania lub (2) dławica piersiowa lub niedokrwienny ból spoczynkowy, który wystąpił w okresie od 4 godzin do 2 tygodni po ostrym zawale mięśnia sercowego (acutemyocardial infarction, MI). Ogółem 4 312 pacjentów z niestabilną dławicą piersiową, w tym 741 (17%) pacjentów z dławicą piersiową po zawale, było leczonych w sposób randomizowany w stosunku 1:1 biwalirudyną lub heparyną. Pacjenci byli w wieku od 29 do 90 (mediana 63) lat, ich waga wynosiła medianę 80 kg (39 do 120 kg), 68% stanowili mężczyźni, a 91% było rasy kaukaskiej. Dwadzieścia trzy procent pacjentów było leczonych heparyną w ciągu jednej godziny przed randomizacją. Wszystkim pacjentom podawano aspirynę w dawce 300 do 325 mg przed PTCA, a następnie codziennie. U pacjentów randomizowanych do biwalirudyny rozpoczęto dożylny wlew biwalirudyny (2,5 mg/kg/h). W ciągu 5 min po rozpoczęciu wlewu, a przed PTCA, podawano dożylnie w bolusie dawkę obciążającą 1 mg/kg. Infuzję kontynuowano przez 4 godziny, po czym w warunkach podwójnie ślepej próby zmieniano ją na biwalirudynę (0,2 mg/kg/h) na czas do dodatkowych 20 godzin (chorzy otrzymywali ten wlew średnio przez 14 godzin). ACT sprawdzano po 5 minutach i po 45 minutach od rozpoczęcia. Jeśli przy którejkolwiek okazji ACT wynosił <350 s, podawano dodatkowy, podwójnie zaślepiony bolus placebo. Dawka biwalirudyny nie była miareczkowana do ACT. Mediana wartości ACT wynosiła: ACT w sekundach (5. percentyl do 95. percentyla): 345 sekund (240 do 595 sekund) w ciągu 5 minut i 346 sekund (zakres 269 do 583 sekund) w ciągu 45 minut po rozpoczęciu dawkowania. Pacjenci randomizowani do heparyny otrzymali dawkę obciążającą (175 j./kg) jako bolus dożylny na 5 min przed planowanym zabiegiem, z natychmiastowym rozpoczęciem wlewu heparyny (15 j./kg / h). Wlew kontynuowano przez 4 godziny. Po 4 godzinach wlew heparyny zmieniano w warunkach podwójnie ślepej próby na heparynę (15 j./kg/h) na okres do 20 dodatkowych godzin. ACT sprawdzano w 5 minucie i w 45 minucie po rozpoczęciu wlewu. Jeśli przy którejkolwiek okazji ACT wynosił <350 s, podawano dodatkowy podwójnie zaślepiony bolus heparyny (60 j./kg). Po osiągnięciu docelowego ACT u pacjentów leczonych heparyną, nie wykonywano dalszych pomiarów ACT. Wszystkie ACT były oznaczane za pomocą urządzenia Hemochron®. Protokół zezwalał na stosowanie heparyny w otwartej postaci według uznania badacza po odstawieniu zaślepionego leku badanego, niezależnie od tego, czy wystąpiło zdarzenie punktu końcowego (niepowodzenie procedury). Zastosowanie heparyny w otwartej postaci było podobne w grupach leczonych biwalirudyną i heparyną (około 20% w obu grupach).

Badania zostały zaprojektowane w celu wykazania bezpieczeństwa i skuteczności biwalirudyny u pacjentów poddawanychPTCA jako leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej w porównaniu z grupą kontrolną podobnych pacjentów otrzymujących heparynę podczas i do 24 godzin po rozpoczęciu PTCA. Pierwszorzędowym punktem końcowym protokołu był złożony punkt końcowy zwany niepowodzeniem proceduralnym, który obejmował zarówno elementy kliniczne, jak i angiograficzne mierzone podczas hospitalizacji. Elementami klinicznymi były: wystąpienie zgonu, MI lub pilnej rewaskularyzacji, oceniane w warunkach podwójnie ślepej próby. Elementy angiograficzne obejmowały: zbliżające się lub nagłe zamknięcie naczynia. Określonym przez protokół punktem końcowym bezpieczeństwa był poważny krwotok.

Mediana czasu trwania hospitalizacji wynosiła 4 dni zarówno w grupie leczonej biwalirudyną, jak i heparyną. Wskaźniki niepowodzenia procedury były podobne w grupach leczonych biwalirudyną i heparyną.Wyniki badania przedstawiono w Tabeli 8.

Tabela 8: Incidences of In-hospital Clinical Endpoints in BAT Trial Occurring within 7 Days

All Patients	Bivalirudin (n=2,161)	Heparyna (n=2,151)
Efficacy Endpoints
Powodzenie proceduralne1	7.9%	9.3%
Śmierć, MI, rewaskularyzacja	6.2%	7.9%
Zgon	0,2%	0,2%
MI2	3,3%	4,2%
Rewaskularyzacja3	4.2%	5,6%
Bezpieczny punkt końcowy
Poważny krwotok4	3.5%	9,3%
1Pierwotny punkt końcowy określony w protokole (zespół zgonu lub MI lub pogorszenie stanu klinicznego pochodzenia sercowego wymagające rewaskularyzacji lub założenia aortalnej pompy balonowej lub angiograficzne dowody nagłego zamknięcia naczynia). 2Definiowane jako: Q-wave MI; podwyższenie CK-MB ≥2 x ULN, nowe nieprawidłowości w zakresie załamków ST lub T oraz ból w klatce piersiowej ≥30 min; LUB nowy LBBB z bólem w klatce piersiowej ≥30 min i (lub) podwyższonym stężeniem enzymów CK-MB; LUB podwyższone stężenie CKMB i nowa nieprawidłowość załamka ST lub T bez bólu w klatce piersiowej; LUB podwyższone stężenie CK-MB. 3Definiowane jako: jakakolwiek procedura rewaskularyzacji, w tym angioplastyka, CABG, stentowanie lub założenie wewnątrzaortalnej pompy balonowej. 4Definiowane jako wystąpienie któregokolwiek z następujących czynników: krwawienie wewnątrzczaszkowe, krwawienie zaotrzewnowe, klinicznie jawne krwawienie ze zmniejszeniem stężenia Hgb ≥3 g/dl lub prowadzące do przetoczenia ≥2 jednostek krwi.

AT-BAT Trial

Było to jednogrupowe, otwarte badanie, do którego włączono 51 pacjentów z małopłytkowością indukowaną heparyną (HIT) lub zespołem małopłytkowości i zakrzepicy indukowanym heparyną (HITTS) poddawanych PCI. Podstawą rozpoznania HIT/HITTS był wywiad kliniczny dotyczący wzrostu liczby płytek krwi u pacjentów po podaniu heparyny. Wiek pacjentów wahał się od 48 do 89 lat (mediana 70); waga od 42 do 123 kg (mediana 76); 50% stanowili mężczyźni, a 50% kobiety. Biwalirudynę podawano w postaci bolusa 1 mg/kg, a następnie 2,5mg/kg/h (duża dawka u 28 pacjentów) lub bolusa 0,75 mg/kg, a następnie infuzji 1,75 mg/kg/h (mniejsza dawka u 25 pacjentów) przez okres do 4 godzin. Dziewięćdziesiąt osiem procent pacjentów otrzymało aspirynę, 86% otrzymało klopidogrel, a 19% otrzymało GPIs.

Mediana wartości ACT w momencie aktywacji urządzenia wynosiła 379 sekund (wysoka dawka) i 317 sekund (niższa dawka). Po zabiegu 48 z 51 pacjentów (94%) miało przepływ w stopniu 3 TIMI i zwężenie<50%. Jeden pacjent zmarł podczas epizodu bradykardii 46 godzin po udanej PCI, inny pacjent wymagał rewaskularyzacji chirurgicznej, a u jednego pacjenta nie uzyskano przepływu, co wymagało zastosowania tymczasowego balonu wewnątrzaortalnego.

Dwóch z pięćdziesięciu jeden pacjentów z rozpoznaniem HIT/HITTS rozwinęło małopłytkowość po otrzymaniu biwalirudyny i GPIs.

.