Black cohosh (Cimicifuga racemosa) jest nieestrogenną alternatywą dla hormonalnej terapii zastępczej

Hormonalna terapia zastępcza (HRT) jest nadal najskuteczniejszym sposobem leczenia objawów menopauzalnych, zapewniając również pewną pomoc w zapobieganiu osteoporozie. Szybkie lub poważne działania niepożądane ograniczają jednak jej stosowanie. Wykazano na przykład, że HRT zwiększa zachorowalność na raka sutka, a w badaniu Women’s Health Initiative (WHI) podawanie przez ponad 8 lat kombinacji skoniugowanych estrogenów z octanem medroksyprogesteronu powodowało zwiększone ryzyko śmiertelnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, co doprowadziło do przedwczesnego zakończenia terapii. Takie zdarzenia rzeczywiście występują tylko wtedy, gdy HRT jest rozpoczęta późno w okresie postmenopauzy, podczas gdy może ona w rzeczywistości chronić przed chorobami układu krążenia, gdy jest rozpoczęta natychmiast na początku menopauzy .

Kobiety poszukują substytutów HRT w celu złagodzenia dolegliwości klimakterycznych, szczególnie uderzeń gorąca. Idealne produkty nie byłyby estrogenne w macicy i gruczołu sutkowego i zwiększyć krzepliwość krwi. Leki ziołowe są coraz częściej uznawane za alternatywę dla hormonów, a lekarze i pacjentki chętnie je stosują. Istnieją również dowody kliniczne, że wybrane produkty lecznicze roślinne mogą wywierać korzystny wpływ w niektórych stanach typowych dla okresu menopauzalnego.

Kobiety z Azji Dalekowschodniej, które tradycyjnie spożywają duże ilości soi, rzadziej zapadają na raka piersi niż kobiety kaukaskie: kiedy jednak Japonki migrują do USA i zmieniają swoje nawyki żywieniowe, ich dzieci płci żeńskiej zapadają na raka sutka z częstością obserwowaną w populacji kaukaskiej. Wywołało to przekonanie, że soja, być może ze względu na zawarte w niej estrogenne izoflawony, może zapobiegać rakowi sutka. W rzeczywistości, u dorosłych szczurów, redukcja 7,12-dimetylobenz(a)antracenu (DMBA) o ponad 50% została osiągnięta przez izoflawon genisteinę, ale tylko wtedy, gdy izoflawon sojowy był podawany w okresie okołopokwitaniowym. Autorzy tych badań zasugerowali, że wczesne zdarzenia są kluczowe dla ochrony przed rakiem i zostało to potwierdzone w kilku innych badaniach, które również wyjaśniły podstawowe mechanizmy molekularne. Obecnie istnieje coraz więcej dowodów na to, że odnosi się to również do ludzi: W rzeczywistości ostatnie badania wykazały, że japońskie dziewczęta, które wyemigrowały po okresie dojrzewania do USA, rozwinęły znacznie mniej raków sutka niż te, które wyjechały do USA przed okresem dojrzewania lub ich kaukaskie odpowiedniki .

Preparaty z soi lub czerwonej koniczyny zawierające estrogenne izoflawony były intensywnie badane, ale w większości podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań klinicznych przeprowadzonych przy użyciu zalecanych dziennych dawek 50 mg izoflawonów produkty te nie miały znaczącego wpływu na dolegliwości klimakteryczne i nie można było zaobserwować żadnych efektów ochronnych kości . W tej dawce izoflawony nie wywierały żadnego wpływu na gruczoł sutkowy i macicę; natomiast 3-4-krotnie wyższe ilości zalecanej dawki dziennej, często stosowane przez kobiety w nadziei na uzyskanie lepszej skuteczności, mogą wywierać niepożądane działanie estrogenne.

Cimicifuga racemosa (black cohosh)

Leczenie niehormonalne z zastosowaniem środków naturalnych może być opcją, a Cimicifuga racemosa (CR; synonim: Actaea racemosa) jest prawdopodobnie najbardziej obiecującą dostępną alternatywą. Jej skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo w leczeniu objawów klimakterycznych zostały ocenione w kilku badaniach, których wyniki były głównie pozytywne. Tradycyjnie CR był stosowany przez rdzennych Indian amerykańskich w przypadku bólu mięśni i stawów, nerwobólów, reumatoidalnego zapalenia stawów, skurczów menstruacyjnych i bardziej ogólnych dolegliwości ginekologicznych. CR pochodzi z USA, a obecnie jest systematycznie uprawiany w Europie. Wyciągi z CR są wprowadzane do obrotu w Niemczech od 1956 r., a wiedza naukowa na temat tego leku ziołowego została podsumowana w kilku monografiach, w tym przede wszystkim w monografii ESCOP, co doprowadziło do opublikowania przez Komitet ds. Ziołowych Produktów Leczniczych EMA wspólnotowej monografii o kłączu Cimicifuga racemosa (L.) Nutt. Preparaty na rynku suplementów diety zawierające azjatyckie gatunki Cimicifuga, które nigdy nie były badane klinicznie i mogą zawierać całkiem inne związki, nie są objęte Monografią Wspólnoty i nie mogą być uważane za podobne do ekstraktów CR.

Cimicifuga racemosa nie ma aktywności estrogennej i nie wiąże się z receptorami estrogenowymi (ER)

Prawie trzydzieści lat temu opisano, że izopropanolowy wyciąg z CR zawiera estrogenny izoflawon formonononetynę, ale późniejsze badania nad różnymi wyciągami z CR nie potwierdziły tego odkrycia. Wyniki badań in silico, in vitro i in vivo na zwierzętach oraz dowody kliniczne, zebrane głównie w doświadczeniach przeprowadzonych z wodnym/etanolowym ekstraktem CR BNO 1055*, wskazują, że wszystkie dotychczas przebadane ekstrakty CR nie zawierają związków estrogennych.

Związki estrogenne powinny wiązać się z receptorami estrogenowymi (ER). Zarówno ERα jak i ERß zostały sklonowane i wykorzystane w badaniach wiązania in vitro z ekstraktem BNO 1055 CR . Żaden związek zawarty w ekstrakcie nie związał się z rekombinowanym ERα lub ERß (Rys. 1a, b).

Związki estrogenowe stymulują proliferację komórek ludzkiego raka sutka receptorowych dla estrogenów. W linii komórkowej raka MCF-7, najczęściej stosowanej linii komórkowej o właściwościach recepcji estrogenów, proliferacja jest raczej hamowana niż stymulowana przez izopropanolowy ekstrakt CR lub przez ekstrakt BNO 1055 CR (ryc. 2). Tkanka gruczołu sutkowego i komórki MCF-7 wykazują ekspresję aromataz, które mogą zwiększać dostępność estrogenów w gruczołach sutkowych poprzez aromatyzację androgenów do estrogenów. Ta konwersja była hamowana przez etanolowy ekstrakt CR w komórkach MCF 7 , co sugerowałoby pewne ochronne działanie ekstraktu na raka sutka.

Wpływ CR na gruczoł sutkowy i macicę badano u szczurów poddanych owariektomii (ovx), modelu zalecanego przez OECD do badania wpływu estrogenów. Zwierzęta były leczone doustnie ekstraktem BNO 1055 CR przez 3 miesiące. Zwierzęta kontrolne otrzymywały albo sham albo leczenie estrogenami. Ekstrakt nie miał wpływu na aparat zrazikowo-pęcherzykowy i przewód wyprowadzający u szczurów ovx, podczas gdy pokarm zawierający estradiol (E2) powodował masywną stymulację zrazików i przewodu wyprowadzającego (ryc. 3a-f). U szczurów Sprague-Dawley, którym podawano DMBA, rozwinęły się typowe struktury guzów sutka, które były hamowane przez doustne podawanie izopropanolowego ekstraktu CR .

W dużym, 6-miesięcznym, badaniu klinicznym u kobiet we wczesnym okresie pomenopauzalnym, BNO 1055 nie wpływał na gęstość gruczołów sutkowych, określaną za pomocą mammografii, ani na grubość endometrium . Izopropanolowy wyciąg z CR badany u 65 kobiet, które przeszły mammografię i biopsję aspiracyjną cienkoigłową piersi, nie zwiększył mammograficznej gęstości piersi ani proliferacji komórek. W prospektywnym, obserwacyjnym badaniu przeprowadzonym u 50 pacjentek z rakiem piersi leczonych tamoksyfenem, izopropanolowy wyciąg z CR podawany przez 6 miesięcy znacząco zmniejszał objawy psychowegetatywne mierzone za pomocą Skali Oceny Menopauzy (MRS). Niedawno opublikowane badanie kontrolne z udziałem 949 pacjentek z rakiem piersi wykazało, że stosowanie kilku preparatów z czarnego kozłka ma znaczące działanie ochronne przed rakiem piersi. Wreszcie, skutki spożycia 2,5 % triterpenów pochodzących z ekstraktów CR zostały porównane z tymi z ekstraktu zawierającego śladowe ilości triterpenów i nie zaobserwowano żadnych specyficznych skutków estrogennych na piersi.

Dowody zebrane do tej pory sugerują zatem raczej ochronny niż szkodliwy wpływ na gruczoł sutkowy.

Waga macicy szczurów ovx wzrasta w odpowiedzi na bodziec estrogenny. W badaniach wykorzystujących ten model zwierzęcy kilka ekstraktów CR nie spowodowało wzrostu masy macicy. Histologia macicy i ekspresja genów regulowanych estrogenami w macicy pozostały bez zmian, podczas gdy leczenie E2 wywierało typowe efekty estrogenne (Ryc. 4a, b) .

W kontrolowanym placebo badaniu klinicznym ekstrakt BNO 1055 CR nie miał wpływu na endometrium, w przeciwieństwie do preparatu estrogenowego, który stymulował wzrost grubości endometrium mierzony przez dopochwowe USG. W najdłuższym badaniu bezpieczeństwa klinicznego, jakie kiedykolwiek przeprowadzono z CR, ten sam preparat CR był testowany przez rok, a bezpieczeństwo endometrium oceniano na podstawie oceny histologicznej tkanki. Nie wykryto żadnego przypadku nieprawidłowości endometrium u ponad 300 badanych pacjentek .

Skuteczność CR w dolegliwościach klimakterycznych

Ovariectomizowane szczury cierpią na uderzenia gorąca, które występują tak często jak impulsy LH. Kapur i wsp. wykazali, że temperatura skóry szczurów ovx wzrasta w regularnych odstępach czasu (ryc. 5) i w wyniku tych impulsów średnia temperatura skóry szczurów ovx jest znacznie wyższa niż u osobników nieuszkodzonych. Bardzo prawdopodobne jest, że nadaktywny generator impulsów wywołuje uderzenia gorąca również u szczurów ovx, podobnie jak u kobiet po menopauzie. Wykazano wpływ wodno-etanolowego ekstraktu BNO 1055 CR i izopropanolowego ekstraktu CR na uderzenia gorąca u szczurów ovx. Szczury Ovx miały wyższą temperaturę skóry niż zwierzęta, którym podawano ekstrakt BNO 1055 CR (ryc. 6). Można zatem bezpiecznie stwierdzić, że ekstrakty CR nie zmniejszają uderzeń gorąca u szczurów ovx poprzez działanie estrogenne, ale raczej poprzez nieestrogenne, substancje neuroprzekaźnikowe.

Badania kliniczne

W kilku badaniach klinicznych odnotowano, że ekstrakty z czarnej kohszy zmniejszają uderzenia gorąca. Większość z tych badań była jednak otwarta i niekontrolowana lub stosowano w nich zbyt wysokie dawki ekstraktu. Z drugiej strony, wiele dobrze przeprowadzonych, podwójnie ślepych, kontrolowanych placebo badań wykazało korzystny wpływ ekstraktów z kłącza kozłka lekarskiego na dolegliwości związane z klimakterium.

Zidentyfikowano 14 randomizowanych, kontrolowanych placebo lub komparatorem badań dotyczących różnych objawów klimakterium (tabele 1-3). Wszystkie badania, w których stosowano preparaty pochodzenia europejskiego i sprzedawane wyłącznie w aptekach, przyniosły pozytywne wyniki, z istotną statystycznie poprawą dolegliwości klimakterycznych. We wszystkich badaniach, z wyjątkiem trzech, stosowano wyciąg izopropanolowy lub wodno-etanolowy w ilości 40 mg wysuszonego kłącza rośliny (ilość odpowiadająca 4-8 mg suchego ekstraktu). Z drugiej strony cztery badania (trzy amerykańskie i jedno australijskie), w których stosowano znacznie wyższe dawki ekstraktu (do 160 mg suchego ekstraktu, co odpowiada 1600 – 3200 mg suchego kłącza CR) dały wyniki negatywne. Wyniki tych badań można interpretować w świetle właściwości farmakodynamicznych krzywej dawka-skutek w kształcie odwróconej litery U (IUSDEC), typowych dla niektórych substancji farmakologicznie czynnych, w szczególności antagonistów receptora D2.

Dodatkowo, na rynku obecnych jest kilka zróżnicowanych produktów o różnych standardach jakościowych, a zastosowanie produktu o niskiej jakości może w znacznym stopniu wpłynąć na wynik badania klinicznego. Na przykład, profile analityczne 11 komercyjnych preparatów CR dostępnych na rynku amerykańskim zostały przeanalizowane za pomocą wysokosprawnej chromatografii cieczowej: ponad jedna trzecia z nich wykazywała oznaki błędnej marki i zafałszowania i najprawdopodobniej zawierała inne niezadeklarowane gatunki niż C. racemosa .

Tabela 1 zawiera trzy badania, które dodatkowo podkreślają skuteczność ekstraktów z CR. W jednym niekontrolowanym badaniu u pacjentek z rakiem sutka, dolegliwości klimakteryczne zostały skutecznie złagodzone przez ekstrakt z CR. Pozostałe 2 badania zostały przeprowadzone w Rosji. W jednym z nich 126 kobiet po ooforektomii cierpiących na ciężkie dolegliwości klimakteryczne było leczonych ekstraktem BNO 1055 CR, podczas gdy 120 otrzymywało konwencjonalną systemową terapię objawową (diuretyki, leki uspokajające). Znacznie większe korzystne efekty zaobserwowano w grupie CR niż w grupie kontrolnej.

Podobne wyniki uzyskano w drugim badaniu, które objęło pacjentki z nadwagą i otyłością i odnotowało dodatkowy korzystny wpływ na szereg parametrów metabolicznych, w tym glukozę na czczo i insulinooporność.

WpływCR na uderzenia gorąca

We wszystkich ssakach w stanie rozrodczym dotychczas badanych, regularnie występujące impulsy hormonu uwalniającego gonadotropinę (GnRH) stymulują przysadkę mózgową do normalnego pulsacyjnego uwalniania hormonu luteinizującego (LH); dzieje się tak w obecności normalnie działającego podwzgórzowego generatora impulsów GnRH. Przy braku estrogenów, tj. u kobiet po menopauzie lub u szczurów ovx, generator impulsów GnRH jest nadaktywny. Skutkiem tego są wysokie impulsy LH w surowicy, a tym samym znacznie wyższe stężenia gonadotropin w surowicy w porównaniu z tymi, które występują u osobników zdrowych lub leczonych estrogenami. W okresie okołomenopauzalnym wiele kobiet odczuwa dolegliwości klimakteryczne, z których najbardziej dokuczliwe są uderzenia gorąca. Występowanie uderzeń gorąca koreluje istotnie z pulsowaniem LH we krwi, które jest wynikiem fazowej i synchronicznej nadaktywności podwzgórzowych neuronów GnRH. Powoduje to pulsacyjne uwalnianie GnRH do naczyń wrotnych, które łączą podwzgórze z przednią częścią przysadki mózgowej. Nadaktywność generatora impulsów GnRH jest spowodowana dysregulacją uwalniania neurotransmiterów. Regulowane przez estrogeny, skoordynowane uwalnianie serotoniny, kwasu γ-aminomasłowego (GABA) i amin katecholowych (dopaminy, noradrenaliny) w podwzgórzu ma kluczowe znaczenie dla wystąpienia pulsacyjnego uwalniania LH. Ovariektomia u szczurów powoduje typowe pulsacyjne uwalnianie LH (ryc. 7a, b) obserwowane również u kobiet po menopauzie, natomiast estradiol hamuje je .

Ostatnio badaliśmy, czy ekstrakt BNO 1055 CR zawiera substancje wiążące receptory neuroprzekaźników, o których wiadomo, że są zaangażowane w generowanie uderzeń gorąca (Wuttke i Seidlová-Wuttke, niepublikowane). Udało nam się wykazać, że BNO 1055 zawiera substancje, które wiążą się z receptorami dopaminy, noradrenaliny i serotoniny (5-hydroksytryptaminy: 5-HT) wyizolowanymi z mózgów szczurów (ryc. 8a-c). Substancją serotoninergiczną jest najprawdopodobniej 5-metyloserotonina, której obecność wykazano już w ekstrakcie z CR . Oprócz substancji dopaminergicznych, noradrenergicznych i serotoninergicznych wodny/etanolowy ekstrakt BNO 1055 CR zawiera związki GABAergiczne. Klinicznie, leki GABAergiczne, takie jak Gabapentyna i związki serotoninergiczne, takie jak inhibitor wychwytu zwrotnego 5-HT fluoksetyna, mogą zmniejszać uderzenia gorąca. Wykazano, że kilka triterpenów wyizolowanych z BNO 1055 wiąże się z receptorami GABA, stąd substancje o właściwościach zbliżonych do neuroprzekaźników obecne w wyciągach z CR mogą być przynajmniej częściowo odpowiedzialne za skuteczność wyciągów z CR w zapobieganiu dolegliwościom związanym z klimakterium. Przy braku estrogenów lub w warunkach zablokowania receptorów estrogenowych, jak to ma miejsce w przypadku terapii tamoksyfenem, uwalnianie tych pobudzających i hamujących neuroprzekaźników wydaje się być przesadnie nasilone, a one same rozlewają się na termo- i kardioregulacyjne neurony podwzgórza, powodując u wielu kobiet w okresie klimakterium uderzenia gorąca i napady tachykardii (ryc. 9a, b). 9a, b).

W 6-miesięcznym badaniu klinicznym na 120 pacjentach z klimakterium, w którym porównywano inhibitor wychwytu zwrotnego serotoniny fluoksetynę z wodnym/etanolowym ekstraktem CR (120 pacjentów, (120 pacjentów, 6 miesięcy) ekstrakt CR zmniejszył 85% dolegliwości związanych z klimakterium, mierzonych za pomocą wskaźnika menopauzy Kuppermana, w porównaniu do 62% w grupie fluoksetyny; Fluoksetyna, z drugiej strony i zgodnie z oczekiwaniami, była bardziej skuteczna w zmniejszaniu depresji.

Inhibicja wychwytu zwrotnego serotoniny przez neurony zwiększa dostępność tego neuroprzekaźnika w szczelinach synaptycznych. Mieszane inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny (NE), które zwiększają dostępność 5-HT i NE, oraz klonidyna, agonista receptora α2 NE, okazały się skuteczne w zmniejszaniu dolegliwości klimakterycznych: odpowiednio, analog serotoniny pochodzący z CR, 5-metyloserotonina, jest prawdopodobnie zaangażowany w zmniejszanie dolegliwości klimakterycznych, nawet jeśli ilość samej 5-metyloserotoniny obecnej w dziennej zalecanej dawce CR może nie być wystarczająca do zmniejszenia uderzeń gorąca. Skuteczność wyciągów z CR w zmniejszaniu dolegliwości klimakterycznych jest najprawdopodobniej wynikiem synergistycznego działania wszystkich związków neuroprzekaźnikowo-mimetycznych, takich jak zidentyfikowane strukturalnie substancje serotoninergiczne i GABAergiczne oraz niezidentyfikowane jeszcze związki wiążące się z receptorami dopaminowymi i noradrenalinowymi.

Wspólne działania niepożądane ekstraktów CR

W kilku badaniach klinicznych kontrolowanych placebo oceniono wspólne działania niepożądane, które wystąpiły w trakcie terapii 2 wiodącymi markami preparatów CR i zostały wymienione w tabelach 4 i 5 (Osmers i wsp. ). Wszystkie zdarzenia niepożądane, niezależnie od oceny przyczynowości, są wymienione dla 3 badań według częstości występowania.

Z wyjątkiem możliwego wpływu na lipometabolizm, którego do tej pory nie można było definitywnie wykluczyć, nie zidentyfikowano żadnych powszechnych zdarzeń niepożądanych dla preparatów Cimicifuga racemosa.

Kilka lat temu opublikowano opisy przypadków, które wskazywały na możliwe hepatotoksyczne działanie preparatów CR. Z tego powodu został zwołany panel ekspertów przez Amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (Workshop on the Safety of Black Cohosh in Clinical Studies; WORKSHOP SPONSORS: National Center for Complementary and Alternative Medicine NIH Office of Dietary Supplements National Institutes of Health Bethesda, Maryland), który odbył się 22 listopada 2004 roku). Na podstawie obszernej dyskusji na temat zgłoszonych przypadków panel ekspertów doszedł do wniosku, że jest mało prawdopodobne, aby ekstrakt z CR był hepatotoksyczny. Po opublikowaniu tej opinii ekspertów, w wyniku oceny 30 raportów dotyczących toksycznego wpływu czarnego kozłka na wątrobę, stwierdzono, że uszkodzenie wątroby w żadnym przypadku nie było prawdopodobnie lub na pewno spowodowane przez obwiniane preparaty. Niemniej jednak Komitet Ekspertów ds. Informacji o Suplementach Diety ustalił na podstawie tych danych, że preparaty z czarnego koszyczka powinny być oznakowane tak, aby zawierały oświadczenie ostrzegawcze. Jednak kilka przeglądów uzasadniło bezpieczeństwo stosowania preparatów Cimicifuga racemosa. Niedawna metaanaliza oceniła 5 randomizowanych, podwójnie ślepych i kontrolowanych badań, z których żadne negatywne skutki dla funkcji wątroby nie zostały zgłoszone .

.