MIKROBIOLOGIA
Originally described in 1894 by Gilchrist, blastomikoza jest ważną piogranulomatyczną grzybicą układową wywoływaną przez Blastomyces dermatitidis, termicznie dimorficzny grzyb, który rośnie jako drożdżak w 37°C i jako grzybnia w 25°C. Stadium doskonałe lub płciowe to Ajellomyces dermatitidis. W formie drożdżowej organizm jest okrągły, ma średnicę 5-15 µm i grubą, podwójnie łamliwą ścianę komórkową. Charakterystyczne jest szerokie pączkowanie. W temperaturze pokojowej, niedoskonałe stadium organizmu rośnie jako puszysta, biała pleśń na podłożu Saborouda, a w temperaturze 37°C rośnie jako brązowa, pofałdowana kolonia drożdży (4).
EPIDEMIOLOGIA
Obszary, które są endemiczne dla B. dermatitidis w Stanach Zjednoczonych obejmują południowo-centralną i środkowo-zachodnią część kraju, szczególnie obszary wokół Wielkich Jezior oraz doliny rzek Ohio i Missisipi (22, 38). Poza Stanami Zjednoczonymi, dobrze udokumentowane przypadki były zgłaszane najczęściej z kanadyjskich prowincji Ontario i Manitoba, gdzie wskaźniki zachorowalności są równe lub przekraczają te w niektórych hiperendemicznych miejscach w Stanach Zjednoczonych (27). Mniej dobrze udokumentowanych przypadków odnotowano w Ameryce Środkowej i Południowej oraz w Europie Zachodniej, ale choroba wydaje się być szeroko rozpowszechniona w Afryce. Przypadki występujące poza tradycyjnym obszarem endemicznym są coraz częściej rozpoznawane. Na przykład, zgłoszono przypadki występujące we wschodnim Kolorado (13).
Obecne dowody wskazują, że organizm występuje w ciepłej, wilgotnej glebie wzbogaconej szczątkami organicznymi, w tym rozkładającą się roślinnością i drewnem. Na obszarach endemicznych, małe ogniska punktowe związane są z działalnością rekreacyjną i zawodową występującą na obszarach zalesionych wzdłuż dróg wodnych (21,25). Wśród klinicznych przypadków blastomikozy występuje uderzająca przewaga mężczyzn, a w wywiadzie zwykle pojawia się niedawna historia ekspozycji zawodowej lub rekreacyjnej, zwłaszcza praca z ciężkim sprzętem, leśnictwo, rolnictwo lub myślistwo (25). Ze względu na brak czułych i specyficznych metod przesiewowych, takich jak testy skórne i badania serologiczne, rzeczywista liczba zakażonych osób jest nieznana, ale osoby zakażone bezobjawowo prawdopodobnie stanowią znaczną większość tych osób.
MANIFESTACJE KLINICZNE
Pacjenci z ostrym zapaleniem płuc wywołanym przez B. dermatitidis najczęściej występują z niespecyficznymi objawami grypopodobnymi, nieproduktywnym kaszlem i obrazem radiologicznym klatki piersiowej, który jest albo niespecyficzny albo całkowicie negatywny. Większość przypadków pozostaje nierozpoznana i nie jest leczona specyficzną terapią przeciwgrzybiczą (3,5,25). Rzadko opisywane są przypadki ostrej, przytłaczającej blastomikozy płucnej z niewydolnością oddechową i zespołem ostrej niewydolności oddechowej, które wiążą się z wyjątkowo wysoką śmiertelnością (26). Poza środowiskiem epidemicznym, trudno jest określić jak często występuje ostry zespół płucny w stosunku do liczby przypadków, które przechodzą w przewlekłą chorobę płucną lub pozapłucną, ale obecne zrozumienie sugeruje, że u większości pacjentów narażonych na B. dermatitidis rozwija się samoograniczająca się choroba (3,5,25).
Przewlekłe zakażenie płuc
Przewlekłe zapalenie płuc jest najczęstszą jednostką kliniczną związaną z blastomikozą i jest rozpoznawane u 60-90% pacjentów z potwierdzoną chorobą. Choroba jest zwykle łagodna, z niską gorączką, utratą masy ciała, innymi objawami konstytucjonalnymi, przewlekłym kaszlem i produkcją plwociny (3,5,33). Krwioplucie jest rzadkie. Choroba jest najczęściej mylona z gruźlicą, innymi bakteryjnymi i grzybiczymi przyczynami przewlekłego zapalenia płuc oraz pierwotnym nowotworem złośliwym płuc
Skóra i tkanka podskórna
Skóra i tkanka podskórna są drugim najczęstszym miejscem występowania blastomikozy, występującym w 40-80% przypadków. Na ogół obserwuje się dwa rodzaje zmian skórnych: zmiany grudkowo-krostkowe, wysypkowe i brodawkowate oraz owrzodzenia skórne. Częste są również guzki podskórne, które mogą występować samodzielnie lub razem ze zmianami brodawkowymi lub owrzodzeniami skórnymi. Guzki mogą ulegać suppuracji i samoistnemu drenażowi, przekształcając się w przewlekłe zmiany wrzodziejące (25).
Osteoarticular
Kości i stawy są kolejnymi najczęściej zajmowanymi miejscami, występującymi u około 5-50% pacjentów. Choroba kostno-stawowa jest jedną z najbardziej indolentnych postaci blastomikozy i najczęściej dotyczy kości długich, kręgów, żeber i czaszki (1,12). Pacjenci mogą zgłaszać się z patologicznymi złamaniami spowodowanymi destrukcyjnymi zmianami kostnymi lub z zlokalizowanym bólem kości. Rozszerzenie z destrukcyjnej zmiany kostnej na tkanki miękkie, powodujące zlokalizowane ropnie (np. ropień sutka) nie jest rzadkie (36). Zajęcie stawów jest zwykle ograniczone do większych stawów, takich jak kolana, kostki i biodra. Płyn maziowy jest ropny z przewagą komórek wielojądrowych w analizie płynu.
Układ moczowo-płciowy
Zajęcie układu moczowo-płciowego występuje u 10-30% pacjentów z blastomikozą i najczęściej objawia się u mężczyzn jako zapalenie gruczołu krokowego lub najądrzy. Zajęte mogą być również jądra. Mężczyźni z zajęciem gruczołu krokowego zwykle zgłaszają się z objawami niedrożności i tkliwą masą w badaniu prostaty. Blastomikoza układu moczowo-płciowego u kobiet może obejmować macicę i przydatki i może być błędnie rozpoznana jako gruźlica lub rak (25).
Centralny Układ Nerwowy
Centralny Układ Nerwowy (OUN) jest zajęty u do 5% pacjentów z blastomikozą bez zaburzeń immunologicznych. Blastomikoza OUN może występować jako zmiana(y) masowa(e) lub jako przewlekłe zapalenie opon mózgowych (2,16,25). Rozpoznanie przewlekłego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych wywołanego przez B. dermatitidis sugeruje obecność znacznej liczby neutrofili w płynie mózgowo-rdzeniowym pacjenta z przewlekłym zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych i odpowiedni wywiad epidemiologiczny, a potwierdza je obecność typowego wyglądu morfologicznego organizmu w wycinkach histopatologicznych płynu mózgowo-rdzeniowego lub tkanki (19).
DIAGNOZA LABORATORYJNA
Definitywne rozpoznanie blastomikozy wymaga wyizolowania w hodowli B. dermatitidis z próbki klinicznej. Przypuszczalne rozpoznanie stawia się na podstawie badania histopatologicznego, w którym stwierdza się charakterystyczne, szeroko rozrośnięte, pączkujące drożdżaki z podwójnie łamliwą ścianą komórkową, wyizolowane z materiału klinicznego. B. dermatitidis może być zazwyczaj odróżniony od innych drożdżaków na podstawie tych charakterystycznych cech morfologicznych.
Proces uzyskiwania próbek zależy od miejsca zakażenia. Wśród pacjentów z domniemaną chorobą płuc, odkrztuszona plwocina ujawni organizmy w preparacie KOH lub specjalnych barwnikach w około 50-70% przypadków (3,5). Bronchoskopia powinna być zarezerwowana dla tych pacjentów, którzy nie są w stanie wyprodukować plwociny i u których nie występują zmiany pozapłucne łatwo dostępne do badania. Badanie wysięku ze zmian skórnych i podskórnych, płynu maziowego i ropni tkanek miękkich metodą mokrego preparatu lub specjalnego barwienia zwykle ujawnia ten organizm. Dla kontrastu, bezpośrednie badanie płynu mózgowo-rdzeniowego u pacjentów z podejrzeniem blastomikoidalnego zapalenia opon mózgowych jest zazwyczaj negatywne dla drożdżaków.
Testy serologiczne dla blastomikozy są dostępne w kilku laboratoriach referencyjnych. Test moczu i surowicy na antygen Blastomyces został zatwierdzony i jest szeroko dostępny w Stanach Zjednoczonych (9,35). Badanie jest dość czułe, ale wykazuje znaczną reaktywność krzyżową z badaniem antygenu Histoplasma, dlatego też badanie jest niespecyficzne i ma ograniczoną przydatność w specyficznej diagnostyce blastomykozy. Pomimo dostępności tego i innych testów, diagnoza blastomikozy opiera się głównie na wynikach badań klinicznych, patologicznych i tradycyjnych badaniach mikrobiologicznych(14,18).
PATHOGENESIS
Pierwotne zakażenie B. dermatitidis ma miejsce, gdy wdychane są aerozolowane konidia, które po dostaniu się do płuc w temperaturze ciała przekształcają się w fazę drożdżową. U większości osób rozwija się samoograniczająca się infekcja. U mniejszej grupy pacjentów rozwija się przewlekłe zakażenie ograniczone do płuc lub zakażenie rozsiane obejmujące miejsca pozapłucne. Blastomikoza może wystąpić w laboratorium po przypadkowej inhalacji lub przezskórnej inokulacji. Poza bardzo nietypowymi okolicznościami, przenoszenie B dermatitidis z człowieka na człowieka nie występuje (11). Podobnie, okołoporodowa transmisja organizmu jest niezwykle rzadka (40).
Większość przypadków blastomikozy występuje u osób, które w momencie diagnozy mieszkają na obszarze endemicznym, chociaż udokumentowano kilka przypadków endogennej reaktywacji wśród pacjentów, którzy nie mieszkali ani nie odwiedzali obszaru endemicznego przez dłuższy czas. Większość ostatnich przypadków blastomykozy z reaktywacją endogenną odnotowano wśród pacjentów z zespołem nabytego niedoboru odporności, którzy przez kilka lat nie mieszkali na terenach endemicznych, co daje nowe spojrzenie na potencjał długotrwałej latencji B dermatitidis (29,31).
WRAŻLIWOŚĆ IN VITRO I IN VIVO Guided Medline Search In Vitro and In Vivo
Single Drug
Testy wrażliwości dla grzybów dimorficznych pozostają słabo wystandaryzowane, ale istnieją dane in vitro i in vivo dotyczące wrażliwości B. dermatitidis na różne leki przeciwgrzybicze. Najlepszą aktywność in vitro wykazuje amfoterycyna B, która konsekwentnie wykazuje działanie grzybobójcze w modelach zwierzęcych i jest powszechnie uważana za najbardziej aktywny związek. Spośród dostępnych ogólnoustrojowych azolowych leków przeciwgrzybiczych wszystkie wykazują doskonałą aktywność in vitro i w modelach zwierzęcych wobec B. dermatitidis. Obecnie dostępne azole wykazują działanie fungistatyczne (tab. 1). Echinokandyny nie wykazują znaczącej aktywności wobec B. dermatitidis.
Wśród azoli największą aktywność in vitro wykazują posakonazol i izawukonazol, ale istnieje niewiele danych dotyczących zwierząt i bardzo ograniczone dane pochodzące z doniesień o pojedynczych przypadkach u ludzi (12,34,39). Pomimo dostępności tych wysoce aktywnych związków, ogromna ilość doświadczeń klinicznych oraz wytyczne IDSA dotyczące leczenia klinicznego nadal wspierają itrakonazol jako lek pierwszego wyboru w większości przypadków niezagrażającej życiu blastomikozy (8).
Leki skojarzone
Nie ma istotnych klinicznie danych dotyczących terapii skojarzonej w blastomikozie.
TERAPIA ANTYMIKROBIOLOGICZNA
Ogólne
Obecnie istnieje 7 leków przeciwgrzybiczych, które wykazały skuteczność w leczeniu blastomikozy u ludzi, w tym amfoterycyna B, ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, izawukonazol, worykonazol i flukonazol. Nie opublikowano badań porównujących różne leki przeciwgrzybicze w blastomikozie, dlatego nasza wiedza na temat najskuteczniejszej terapii tego schorzenia opiera się w dużej mierze na małych i średnich badaniach klinicznych, opisach przypadków, retrospektywnych przeglądach i doświadczeniach anegdotycznych. Historycznie, konwencjonalna (deoksycholan) amfoterycyna B (AmB) jest podstawą terapii wszystkich postaci blastomykozy od czasu jej udostępnienia w 1958 roku. Z uwagi na mniejszą nefrotoksyczność klinicyści preferują lipidową postać AmB zamiast deoksycholanowej, a takie podejście jest popierane przez najnowsze wytyczne IDSA dotyczące leczenia blastomykozy (8,10). Opublikowana skuteczność AmB we wszystkich postaciach blastomikozy waha się od 66% do 93% w zależności od dawki leku, czasu trwania terapii, choroby podstawowej i stopnia zaawansowania choroby. W przypadku łagodnej i umiarkowanej choroby skuteczność zwykle przekracza 90%. Niestety, wszystkie preparaty AmB muszą być podawane drogą dożylną i charakteryzują się znaczną toksycznością nerkową, elektrolitową, hematologiczną i związaną z infuzją. W związku z tym podawane doustnie i mniej toksyczne azolowe leki przeciwgrzybicze stanowią atrakcyjną alternatywę dla AmB.
Ketokonazol był pierwszym z azoli, który był intensywnie badany i szeroko stosowany w leczeniu blastomikozy niezagrażającej życiu, niezwiązanej z ośrodkowym układem nerwowym. Pierwsze duże badanie ketokonazolu w leczeniu blastomikozy porównywało różne dawki (400 i 800 mg dziennie) u 80 pacjentów i wykazało pomyślny wynik u 78% i 100% pacjentów, którzy otrzymywali co najmniej 6 miesięcy terapii odpowiednio 400 mg lub 800 mg ketokonazolu dziennie (28). Drugie badanie oceniało ketokonazol w dawce 400 mg na dobę u 44 pacjentów z blastomikozą i doprowadziło do pomyślnego wyniku u 80% (6). Toksyczność ograniczająca dawkę ketokonazolu była obserwowana w obu badaniach i obejmowała nudności, wymioty, wysypkę, świąd, spadek libido, impotencję i ginekomastię. Ostatnio ketokonazol otrzymał ostrzeżenie FDA ograniczające jego stosowanie i obecnie nie jest uważany za lek pierwszego wyboru w leczeniu wszelkich zakażeń grzybiczych z powodu potencjalnej toksyczności dla wątroby i nadnerczy.
Trakonazol, doustnie dostępny lek przeciwgrzybiczy, jest lekiem z wyboru u większości pacjentów z łagodną do umiarkowanej, niezagrażającą życiu blastomikozą, która nie obejmuje ośrodkowego układu nerwowego. Dismukes i współpracownicy opisali skuteczność i toksyczność itrakonazolu u 48 pacjentów z niezagrażającą życiu blastomikozą nie obejmującą ośrodkowego układu nerwowego (14). Pacjentom podawano 200 mg dziennie. U tych pacjentów, u których przy tej dawce choroba utrzymywała się lub postępowała, dawkę można było zwiększyć do 300 mg lub 400 mg na dobę. Spośród 48 pacjentów, których można było ocenić, 43 (89%) zostało skutecznie wyleczonych. Ponadto u 38 z 40 (95%) pacjentów, którzy otrzymali co najmniej 2 miesiące leczenia, uzyskano pomyślny wynik leczenia. Wyniki te są podobne do skuteczności obserwowanej przy stosowaniu amfoterycyny B w przypadku łagodnej do umiarkowanej choroby. Mediana czasu trwania leczenia u skutecznie leczonych pacjentów wynosiła około 6 miesięcy. Itrakonazol był dobrze tolerowany zarówno w małych, jak i większych dawkach, a nudności i wymioty były najczęstszymi objawami toksyczności związanymi z lekiem.
Pomimo bardzo korzystnej farmakokinetyki i profilu bezpieczeństwa, istnieje stosunkowo niewiele danych dotyczących stosowania flukonazolu w leczeniu blastomikozy. We wczesnym badaniu flukonazolu w blastomikozie oceniano dawki 200 mg i 400 mg na dobę u 23 pacjentów z chorobą niezagrażającą życiu, nie dotyczącą ośrodkowego układu nerwowego (30). Całkowita skuteczność w tym badaniu wynosiła 65% (15 z 23 pacjentów skutecznie wyleczonych), w tym 8 z 13 (62%) pacjentów otrzymujących niższą dawkę i 7 z 10 (70%) otrzymujących wyższą dawkę flukonazolu. Mediana czasu trwania terapii wynosiła około 6 miesięcy, a lek był dobrze tolerowany. Co ciekawe, u 6 pacjentów, u których wcześniejsza terapia przeciwgrzybicza ketokonazolem lub amfoterycyną B zakończyła się niepowodzeniem, wszyscy odpowiedzieli na flukonazol. Ze względu na te zachęcające wyniki przeprowadzono kolejne badanie, w którym oceniano wyższe dawki flukonazolu (400 i 800 mg) u pacjentów z łagodną do umiarkowanej blastomikozą (32). Całkowity sukces w tym badaniu wyniósł 87%, w tym 17 z 19 (89%) pacjentów otrzymujących 400 mg na dobę i 17 z 20 (85%) pacjentów otrzymujących 800 mg na dobę. Skuteczność flukonazolu w większych dawkach w tym badaniu jest porównywalna ze skutecznością itrakonazolu w dawkach 200 do 400 mg na dobę. Ponadto, jest ona równa lub większa od opublikowanej skuteczności ketokonazolu i jest ogólnie znacznie lepiej tolerowana. Tak więc flukonazol w dawce dobowej 400 do 800 mg stanowi rozsądną alternatywę dla pacjentów, którzy nie tolerują konwencjonalnej terapii przeciwgrzybiczej itrakonazolem lub u których poprzednia terapia zawiodła.
Worykonazol, ma dobrą aktywność in vitro przeciwko B. dermatitidis, ale jest bardzo mało prospektywnych danych klinicznych wspierających jego zastosowanie w tej chorobie (15). Jednakże pojawiające się obserwacyjne dane kliniczne sugerują ważną rolę worykonazolu w blastomikozie OUN, a środek ten wydaje się być skuteczną alternatywą dla flukonazolu w tym środowisku (2,8). Pomimo doskonałej aktywności in vitro wobec B. dermatitidis, istnieją jedynie niepotwierdzone doniesienia, które dają wgląd w potencjalne zastosowanie posakonazolu i izawukonazolu w leczeniu blastomikozy (12,34).
Okoliczności szczególne
Lipidowa postać AmB jest lekiem z wyboru u pacjentów z ciężką lub zagrażającą życiu blastomikozą. Preferowanym podejściem u tych pacjentów jest podawanie dawki dobowej 3-5 mg/kg przez co najmniej 2 tygodnie lub do czasu wykazania przez pacjenta znaczącej odpowiedzi klinicznej (8). Istnieje niewiele opublikowanych danych dotyczących stosowania lipidowych preparatów AmB w leczeniu blastomikozy, jednak preparaty te zapewniają na ogół znacznie większe bezpieczeństwo niż preparaty konwencjonalne.
Oostra blastomikoza płuc
Ponieważ w większości przypadków ostrej blastomikozy dochodzi do samoistnej poprawy bez terapii przeciwgrzybiczej, wielu klinicystów zdecydowało się obserwować te przypadki bez rozpoczynania specyficznej terapii. Chociaż nie ma przekonujących danych, które zdecydowanie przemawiają za leczeniem wszystkich pacjentów z ostrą blastomikozą płuc, obecnie większość klinicystów leczy tych pacjentów azolem przez 6-12 tygodni, zwykle itrakonazolem, biorąc pod uwagę jego bezpieczeństwo, tolerancję przez pacjentów i skuteczność. Pacjenci, którzy nie otrzymują ogólnoustrojowej terapii przeciwgrzybiczej muszą być uważnie obserwowani w poszukiwaniu dowodów aktywności choroby (3,5,8).
Centralny układ nerwowy
Większość pacjentów z potwierdzonym lub podejrzewanym zajęciem OUN powinna otrzymać agresywną terapię lipidową postacią AmB w dawce 3-5 mg/kg dziennie, oraz otrzymać co najmniej 2-6 tygodni terapii indukcyjnej (8). Opublikowane doświadczenia dotyczące stosowania flukonazolu w tym przypadku są ograniczone i wydaje się, że jest on skutecznym lekiem w zakażeniach OUN wywołanych przez B. dermatitidis jako terapia deeskalacyjna. Skuteczność flukonazolu w tym przypadku jest prawdopodobnie związana z jego doskonałą penetracją do płynu mózgowo-rdzeniowego. Flukonazol powinien być podawany w większych dawkach (800 mg/d) przez co najmniej 6 miesięcy w przypadku leczenia blastomikozy OUN (8). Ostatnio uzyskano korzystne wyniki stosowania worykonazolu w blastomikozie OUN i stał się on preferowanym doustnym azolem w tym powikłaniu (2,8). Nie ma roli dla itrakonazolu w tym przypadku, w rzeczywistości było kilka doniesień o nawrotach zakażenia w OUN po skutecznym leczeniu blastomikozy płucnej i dermatologicznej ketokonazolem i itrakonazolem (10,42).
Okulistyka
Zapalenie rogówki, spojówek i zapalenie błony naczyniowej oka są rzadkimi powikłaniami zakażenia B. dermatitidis u ludzi (23,24). Leczenie blastomikozy ocznej nie jest dobrze opisane, ale prawdopodobnie powinno obejmować zarówno ogólnoustrojową, jak i miejscową terapię przeciwgrzybiczą. Wszyscy skutecznie leczeni pacjenci byli leczeni ogólnoustrojowo amfoterycyną B (8). Rola azoli jako terapii wspomagającej pozostaje niejasna, ale wydaje się, że zarówno flukonazol, jak i worykonazol osiągają stężenia terapeutyczne w cieczy wodnistej i ciele szklistym (28).
Specjalne populacje
Dzieci
Sporadyczne przypadki blastomikozy są rozpoznawane u dzieci rzadko, chociaż spektrum choroby odzwierciedla to, które występuje u dorosłych z blastomikozą (7,37). Niektórzy autorzy sugerują, że dzieci słabo reagują na leczenie azolami w porównaniu z dorosłymi (37). Możliwym wyjaśnieniem tej słabej odpowiedzi jest opóźnienie w rozpoznaniu, przy bardziej zaawansowanej i agresywnej chorobie w momencie diagnozy.
Pacjenci z zaburzeniami odporności
Liczba pacjentów z blastomikozą i istotnymi podstawowymi zaburzeniami czynności układu odpornościowego znacznie wzrosła w ostatnich latach, częściowo z powodu dużej liczby biorców przeszczepów narządów litych, pacjentów z AIDS, nowotworami hematologicznymi, przewlekle przyjmujących glikokortykosteroidy i innymi różnymi zaburzeniami (17,18,20,29,31). Wśród tych pacjentów zakażenie B. dermatitidis może mieć zazwyczaj ciężki przebieg, charakteryzujący się rozsiewem do wielu narządów trzewnych, częstym zajęciem ośrodkowego układu nerwowego i ogólną śmiertelnością sięgającą 30%, pomimo terapii przeciwgrzybiczej (29). W związku z tym, większość pacjentów z obniżoną odpornością powinna otrzymać początkowo agresywną terapię amfoterycyną B, która powinna być kontynuowana do momentu uzyskania znaczącej poprawy klinicznej. Pierwotna terapia itrakonazolem powinna być stosowana tylko u pacjentów z ograniczoną chorobą i łagodną, stabilną chorobą podstawową związaną z dysfunkcją układu odpornościowego. Wśród pacjentów, u których występują zaburzenia charakteryzujące się stałą immunosupresją, może być konieczna dożywotnia terapia supresyjna itrakonazolem w celu zapobiegania nawrotom choroby (8).
TERAPIA DODATKOWA
Z wyjątkiem przypadków dużych kieszonek ropnych (np. odma opłucnowa), rola chirurgii jako terapii wspomagającej w blastomikozie jest niewielka. Niewiele jest przypadków prawdziwie opornej na leczenie choroby ogniskowej, nie reagującej na systemowe leczenie przeciwgrzybicze. Podobnie jak w przypadku innych inwazyjnych zakażeń grzybiczych, istnieje potencjalna rola interferonu gamma i interleukiny-12, ale nie ma danych potwierdzających to podejście terapeutyczne.
WSKAZANIA DO MONITOROWANIA TERAPII
W przypadku pacjentów z blastomikozą skuteczność leczenia jest generalnie oparta na wynikach badań klinicznych i radiograficznych (zwykle płucnych i kostnych). Posiewy kontrolne z miejsc objętych chorobą, jeśli są dostępne, w większości przypadków stają się ujemne w ciągu miesiąca od rozpoczęcia terapii. Utrzymywanie się dodatnich posiewów po co najmniej 2 miesiącach terapii przeciwgrzybiczej wskazuje na niewystarczającą odpowiedź na leczenie i powinno skłonić do rozważenia zmiany terapii, chyba że nastąpiła znacząca odpowiedź kliniczna i radiologiczna. Jeśli posiewy są niedostępne lub trudno dostępne (np. zajęcie kości, guzek płucny), wówczas ocena kliniczna i radiograficzna są zazwyczaj jedynymi sposobami określenia odpowiedzi na leczenie. Terapia powinna być kontynuowana przez co najmniej 6 miesięcy w przypadku choroby płuc i skóry/podskórnej oraz przez co najmniej 6-12 miesięcy w przypadku innych postaci choroby.
SZCZEPIONKI
Obecnie nie jest również dostępna szczepionka zapobiegająca blastomikozie. Ostatnie prace Wuthricha i wsp. sugerują potencjał żywego rekombinowanego szczepu szczepionkowego B. dermatitidis, który jest wysoce immunogenny u zwierząt laboratoryjnych (41). Potencjalna populacja docelowa dla takiej szczepionki obejmuje osoby o wysokim ryzyku zachorowania na blastomikozę, na przykład weterynarzy, leśników, niektórych pracowników laboratoryjnych oraz osoby mieszkające na obszarach endemicznych, które są w wysokim stopniu narażone na powikłania związane z tą chorobą, takie jak pacjenci z AIDS, biorcy przeszczepów narządów litych i pacjenci otrzymujący przewlekle glikokortykosteroidy. Chociaż badania na zwierzętach, w których badano tę szczepionkę, były obiecujące, dane dotyczące skuteczności u ludzi są niedostępne.
PREWENCJA
Nie ma formalnych zaleceń dotyczących zapobiegania narażeniu na B. dermatitidis. Choroba jest nietypowa i sporadyczna, a przeprowadzone do tej pory badania epidemiologiczne nie sugerują jednoznacznie, że modyfikacja zachowań wpłynie znacząco na częstość występowania choroby.
1.Bayer AS, Scott VJ, Guze LB. Fungal arthritis. IV. Blastomycotic arthritis. Semin Arthritis Rheum 1979;9:145-151.
2.Bariola JR, Perry P, Pappas PG, Proia L, Shealey W, Wright PW, Sizemore JM, Robinson M, Bradsher RW. Blastomycosis of the central nervous system: A multicenter review of diagnosis and treatment in the modern era. Clin Infect Dis 2010; 50:797-804.
3.Bariola JR, Vyas KS. Pulmonary blastomycosis. Semin Respir Crit Care Med. 2011;32:745-53.
4.Blastomyces dermatitidis. In: Medically Important Fungi (5th Ed). Larone, D. 2011, ASM Press, Washington, DC, 160-161.
6.Bradsher RW, Rice DC, Abernathy RS. Ketoconazole therapy for endemic blastomycosis. Ann Intern Med 1985;103:872-79.
8.Chapman SW, Dismukes WE, Proia LA, Bradsher RW, Pappas PG, Threlkeld MG, Kauffman CA. Clinical Practice Guidelines for the Management of Blastomycosis: 2008 Update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2008;46(12):1801-12.
10.Cook PP. Amphotericin B lipid complex for the treatment of recurrent blastomycosis of the brain in a patient previously treated with itraconazole. S Med J 2001;94(5):548-9.
11.Craig MW, Davey WN, Green RA. Conjugal blastomycosis. Am Rev Respir Dis 1970;102:86-90.
12.Day SR, Weiss DB, Hazen KC, Moore CC Successful treatment of osseous blastomycosis without pulmonary or disseminated disease and review of the literature. Diagn Microbiol Infect Dis. 2014 Jun;79(2):242-4.
13.De Groote MA, Bjerke R, Smith H, Rhodes LV III. Expanding epidemiology of blastomycosis: Clinical features and investigation of 2 cases in Colorado. Clin Infect Dis 2000;30:582-584.
16.Friedman JA, Wijdicks EF, Fulgham JR, Wright AJ. Meningoencephalitis due to Blastomyces dermatitidis: case report and literature review. Mayo Clin Proc 2000;75:403-408.
19.Harley WB, Lomis M, Haas DW. Marked polymorphonuclear pleocytosis due to blastomycotic meningitis: case report and review. Clin Infect Dis 1994;18:816-818.
21.Klein BS, Vergeront JM, Weeks RJ, Kumar UN, Mathai G, Varkey B, Kaufman L, Bradsher RW, Stoebig JF, Davis JP. Isolation of Blastomyces dermatitidis in soil associated with a large outbreak of blastomycosis in Wisconsin. N Engl J Med 1986;314:529-534.
23.Li S, Perlman JI, Edward DP, Weiss R. Unilateral Blastomyces dermatitidis endophthalmitis and orbital cellulitis. A case report and literature review. Ophthalm 1998;105(8):1466-70.
26.Meyer KC, McManus EJ, Make DG. Overwallming pulmonary blastomycosis associated with the adult respiratory distress syndrome. N Engl J Med 1993;329:1231-36.
28.National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Treatment of blastomycosis and histoplasmosis with ketoconazole: results of a prospective randomized clinical trial. Ann Intern Med 1985;103:861-72.
29.Pappas PG. Blastomycosis in immunocompromised patients. Semin Respir Dis 1997;12:243-51.
30.Pappas PG, Bradsher RW, Chapman SW, Kauffman CA, Dine A, Cloud GA, Dismukes WE, and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Treatment of blastomycosis with fluconazole: a pilot study. Clin Infect Dis 1995;20:267-71.
32.Pappas PG, Bradsher RW, Kauffman CA, Cloud GA, Thomas CJ, Campbell GD Jr, Chapman SW, Newman C, Dismukes WE, and the National Institute of Allergy and Infectious Diseases Mycoses Study Group. Treatment of blastomycosis with higher doses of fluconazole. Clin Infect Dis 1997;25:200-5.
36.Saccente M, Abernathy RS, Pappas PG, Shah HR, Bradsher RW. Vertebral blastomycosis with paravertebral abscess: report of eight cases and review of the literature. Clin Infect Dis 1998;26:413-18.
40.Watts EA, Gard PD, Tuthill SW. First reported case of intrauterine transmission of blastomycosis. Pediatric Infect Dis 1983;83:308-310.
42.Yancey RW, Perlino CA, Kaufman L. Asymptomatic blastomycosis of the central nervous system with progression in patients given ketoconazole therapy: a report of two cases. J Infect Dis 1991;164:807-10.