Ostrzeżenia
Zawarte jako część punktu „PRZECIWSKAZANIA”
Przeciwwskazania
Cytopenia
Szerokie, w tym śmiertelne, niedokrwistość autoimmunologiczna i małopłytkowość oraz długotrwała mielosupresja były zgłaszane u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy CAMPATH.
Dodatkowo, po leczeniu produktem CAMPATH w zalecanych dawkach zgłaszano niedokrwistość hemolityczną, aplazję czystych krwinek czerwonych, aplazję szpiku kostnego i hipoplazję. Pojedyncze dawki produktu CAMPATH większe niż 30 mg lub dawki skumulowane większe niż 90 mg na tydzień zwiększają częstość występowania pancytopenii.
Zaniechać stosowania produktu CAMPATH w przypadku ciężkich cytopenii (z wyjątkiem limfopenii). Zaprzestać stosowania w przypadku cytopenii o podłożu autoimmunologicznym lub nawracających/utrwalających się ciężkich cytopenii (z wyjątkiem limfopenii). Brak danych dotyczących bezpieczeństwa wznowienia stosowania produktu CAMPATH u pacjentów z cytopenią autoimmunologiczną lub aplazją szpiku.
Reakcje związane z infuzją
Reakcje niepożądane występujące podczas infuzji produktu CAMPATH lub wkrótce po jej zakończeniu obejmują gorączkę, dreszcze/rygor, nudności, niedociśnienie, pokrzywkę, duszność, wysypkę, wymioty i skurcz oskrzeli. W badaniach klinicznych częstość występowania reakcji na infuzję była największa w pierwszym tygodniu leczenia. Należy monitorować objawy wymienione powyżej i wstrzymać infuzję w przypadku wystąpienia reakcji na infuzję stopnia 3. lub 4.
W raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu stwierdzono następujące poważne, w tym śmiertelne, reakcje na wlew: omdlenia, nacieki płucne, zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS), zatrzymanie oddechu, zaburzenia rytmu serca, zawał mięśnia sercowego, ostra niewydolność serca, zatrzymanie akcji serca, obrzęk naczynioruchowy i wstrząs anafilaktoidalny.
Podawanie produktu CAMPATH zgodnie z zalecanym schematem stopniowania dawki. Przed podaniem dawki należy poddać pacjentów premedykacji lekiem przeciwhistaminowym i acetaminofenem. W razie potrzeby należy zastosować leczenie farmakologiczne (np. glikokortykoidy, epinefryna, meperydyna) w przypadku reakcji na wlew. Jeśli leczenie zostanie przerwane na 7 lub więcej dni, należy ponownie rozpocząć podawanie produktu CAMPATH ze stopniowym zwiększaniem dawki.
Immunosupresja/Infekcje
Leczenie produktem CAMPATH powoduje ciężką i długotrwałą limfopenię z jednoczesnym zwiększeniem częstości występowania zakażeń oportunistycznych. Podczas leczenia produktem CAMPATH oraz przez co najmniej 2 miesiące po jego zakończeniu lub do czasu, gdy liczba komórek CD4+ wyniesie ≥200 komórek/μL, w zależności od tego, co nastąpi później, należy stosować profilaktykę PCP i zakażeń wirusem opryszczki. Profilaktyka nie eliminuje tych zakażeń.
Rutynowo monitorować pacjentów pod kątem zakażeń CMV podczas leczenia produktem CAMPATH i przez co najmniej 2 miesiące po zakończeniu leczenia. Wstrzymać podawanie produktu CAMPATH w przypadku poważnych zakażeń oraz podczas leczenia przeciwwirusowego zakażenia CMV lub potwierdzonej wiremii CMV (definiowanej jako dodatni wynik reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) na obecność CMV w ≥2 kolejnych próbkach pobranych w odstępie 1 tygodnia).
Podawać wyłącznie napromieniowane produkty krwiopochodne w celu uniknięcia choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (TAGVHD) związanej z transfuzją, chyba że nagłe okoliczności wymagają natychmiastowej transfuzji.
W przypadku pacjentów otrzymujących CAMPATH jako leczenie początkowe, powrót liczby komórek CD4+ do wartości ≥200 komórek/μL nastąpił do 6 miesięcy po leczeniu; jednak w 2 miesiące po leczeniu mediana wynosiła 183 komórki/μL. U wcześniej leczonych pacjentów otrzymujących CAMPATH, mediana czasu do powrotu liczby CD4+ do poziomu ≥200 komórek/μL wynosiła 2 miesiące; jednak pełny powrót (do poziomu wyjściowego) liczby CD4+ i CD8+ może trwać dłużej niż 12 miesięcy.
Monitorowanie laboratoryjne
Wykonywanie pełnych morfologii krwi (CBC) w odstępach tygodniowych podczas leczenia produktem CAMPATH oraz częściej w przypadku pogorszenia niedokrwistości, neutropenii lub małopłytkowości. Oceniać liczbę komórek CD4+ po zakończeniu leczenia do czasu powrotu do wartości ≥200 komórek/μL .
Immunizacja
Bezpieczeństwo immunizacji żywymi szczepionkami wirusowymi po leczeniu produktem CAMPATH nie zostało zbadane. Nie należy podawać szczepionek zawierających żywe wirusy pacjentom lub niemowlętom urodzonym przez pacjentów otrzymujących produkt leczniczy CAMPATH. Nie badano zdolności do wytworzenia odpowiedzi immunologicznej na jakąkolwiek szczepionkę po leczeniu produktem CAMPATH.
Toksykologia niekliniczna
Karcynogeneza, mutageneza, upośledzenie płodności
Badania oceniające potencjał rakotwórczy lub genotoksyczny produktu CAMPATH nie zostały przeprowadzone.
W badaniach dotyczących płodności, alemtuzumab (3 lub 10 mg/kg IV) podawano transgenicznym samcom myszy huCD52 przez 5 kolejnych dni przed współżyciem z nieleczonymi samicami typu dzikiego. Nie zaobserwowano wpływu na płodność lub wydajność reprodukcyjną. Jednak w przypadku obu badanych dawek obserwowano niekorzystny wpływ na parametry nasienia (w tym nieprawidłową morfologię oraz zmniejszoną całkowitą liczbę i ruchliwość plemników).
Gdy alemtuzumab (3 lub 10 mg/kg IV) podawano transgenicznym samicom myszy huCD52 przez 5 kolejnych dni przed współżyciem z nieleczonymi samcami typu dzikiego, obserwowano zmniejszenie średniej liczby ciał jamistych i miejsc implantacji oraz zwiększenie liczby strat poimplantacyjnych, co skutkowało mniejszą liczbą zdolnych do życia zarodków w przypadku większej badanej dawki.
Użycie w szczególnych populacjach
Ciąża
Podsumowanie ryzyka
Na podstawie wyników badań na zwierzętach, produkt leczniczy CAMPATH może powodować uszkodzenie płodu w przypadku podawania go kobietom w ciąży.
Dostępne dane z opublikowanych badań kohortowych u kobiet w ciąży są niewystarczające do ustalenia związanego z produktem leczniczym CAMPATH ryzyka wystąpienia poważnych wad wrodzonych, poronienia lub niekorzystnych wyników matczynych lub płodowych. Alemtuzumab był embriotoksyczny u ciężarnych myszy transgenicznych huCD52, gdy podawano go w okresie organogenezy (patrz Dane). Wiadomo, że ludzkie przeciwciała IgG przekraczają barierę łożyskową; dlatego CAMPATH może być przenoszony z matki na rozwijający się płód. Należy poinformować kobiety o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Niemowlęta urodzone przez kobiety w ciąży, którym podawano produkt CAMPATH, mogą być narażone na zwiększone ryzyko zakażenia (patrz rozważania kliniczne). Ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronień dla wskazanej populacji nie jest znane. Wszystkie ciąże obarczone są ryzykiem wystąpienia wad wrodzonych, utraty ciąży lub innych niekorzystnych wyników. W populacji ogólnej Stanów Zjednoczonych szacowane ryzyko tła poważnych wad wrodzonych i poronienia w ciążach rozpoznanych klinicznie wynosi odpowiednio 2% do 4% i 15% do 20%.
Rozważania kliniczne
Działania niepożądane u płodu/noworodka
Przeciwciała monoklonalne są transportowane przez łożysko w miarę postępu ciąży, przy czym największa ich ilość jest przenoszona w trzecim trymestrze. Należy rozważyć ryzyko i korzyści związane z podawaniem żywych lub żywych atenuowanych szczepionek niemowlętom narażonym na działanie produktu CAMPATH in utero .
Dane
Dane dotyczące zwierząt
Gdy alemtuzumab podawano ciężarnym myszom transgenicznym huCD52 podczas organogenezy (dni ciąży 6-10 lub GD 11-15) w dawkach 3 lub 10 mg/kg IV, nie obserwowano działania teratogennego. Jednakże, obserwowano zwiększenie śmiertelności zarodków (zwiększona utrata poimplantacyjna i liczba matek, u których wszystkie płody były martwe lub uległy resorpcji) u ciężarnych zwierząt, którym podawano dawki w GD 11-15. W oddzielnym badaniu u ciężarnych myszy transgenicznych huCD52, podawanie alemtuzumabu w okresie organogenezy (GD 6-10 lub GD 11-15) w dawkach 3 lub 10 mg/kg IV, obserwowano zmniejszenie populacji limfocytów B i limfocytów T u potomstwa w obu badanych dawkach.
W ciężarnych myszach transgenicznych huCD52, którym podawano alemtuzumab w dawkach 3 lub 10 mg/kg/dobę dożylnie przez cały okres ciąży i laktacji, obserwowano zwiększenie liczby zgonów szczeniąt w okresie laktacji przy dawce 10 mg/kg. Zmniejszenie populacji limfocytów T i B oraz odpowiedzi przeciwciał obserwowano u potomstwa przy obu badanych dawkach.
Laktacja
Podsumowanie ryzyka
Brak danych dotyczących obecności alemtuzumabu w mleku ludzkim, wpływu na wytwarzanie mleka lub na dziecko karmione piersią. Skutki miejscowej ekspozycji przewodu pokarmowego i ograniczonej ekspozycji ogólnoustrojowej u niemowlęcia karmionego piersią na alemtuzumab są nieznane. Alemtuzumab był wykrywany w mleku karmiących myszy transgenicznych huCD52, którym podawano alemtuzumab (patrz Dane). Wiadomo, że IgG matczyne są obecne w mleku ludzkim i gdy lek jest obecny w mleku zwierzęcym, jest prawdopodobne, że lek będzie obecny w mleku ludzkim.
Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych produktu leczniczego CAMPATH u dziecka karmionego piersią, w tym zmniejszenia liczby limfocytów, należy doradzić kobietom karmiącym, aby nie karmiły piersią podczas leczenia produktem leczniczym CAMPATH i przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki.
Dane
Alemtuzumab był wykrywany w mleku karmiących myszy transgenicznych huCD52 po dożylnym podaniu alemtuzumabu w dawce 10 mg/kg w dniach poporodowych 8-12. Poziomy alemtuzumabu w surowicy były podobne u myszy w okresie laktacji i u potomstwa w 13. dniu po porodzie i były związane z dowodami działania farmakologicznego (zmniejszenie liczby limfocytów) u potomstwa.
Kobiety i mężczyźni o potencjale rozrodczym
Badania w kierunku ciąży
W przypadku kobiet o potencjale rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia produktem CAMPATH zaleca się wykonanie badań w kierunku ciąży.
Koncepcja
Kobiety
CAMPATH może powodować uszkodzenie zarodka/płodu w przypadku podawania kobietom w ciąży. Należy doradzić pacjentkom w wieku rozrodczym, aby stosowały skuteczną antykoncepcję podczas leczenia produktem CAMPATH i przez co najmniej 3 miesiące po podaniu ostatniej dawki.
Płodność
Based on findings from animal studies, alemtuzumab may impairment fertility in females and males of reproductive potential . Odwracalność wpływu na płodność jest nieznana.
Stosowanie u dzieci
Bezpieczeństwo i skuteczność nie zostały ustalone u pacjentów pediatrycznych.
Stosowanie u osób starszych
Z 147 wcześniej nieleczonych pacjentów z B-CLL leczonych produktem CAMPATH, 35% było w wieku ≥ 65 lat, a 4% było w wieku ≥ 75 lat. Spośród 149 wcześniej leczonych pacjentów z B-CLL, 44% było w wieku ≥65 lat, a 10% było w wieku ≥75 lat. Badania kliniczne produktu CAMPATH nie obejmowały wystarczającej liczby uczestników w wieku 65 lat i starszych, aby określić, czy reagują oni inaczej niż młodsi uczestnicy. Inne zgłaszane doświadczenia kliniczne nie wykazały różnic w odpowiedzi na leczenie między pacjentami w podeszłym wieku i młodszymi.
.