Grupa farmakoterapeutyczna: Środki przeciwbakteryjne do stosowania ogólnoustrojowego, inne antybiotyki beta-laktamowe, kod ATC: J01DF01
Mechanizm działania
Aztreonam wykazuje aktywność in vitro wobec tlenowych patogenów gram-ujemnych, w tym P. aeruginosa. Aztreonam wiąże się z białkami wiążącymi penicyliny wrażliwych bakterii, co prowadzi do zahamowania syntezy ściany komórkowej bakterii, a następnie filamentacji i lizy komórek.
Mechanizmy powstawania oporności
Utrata wrażliwości na aztreonam u pacjentów z CF z P. aeruginosa występuje albo w wyniku selekcji szczepów z mutacjami zlokalizowanymi na chromosomie, albo rzadko w wyniku nabycia genów na plazmidach/integronach.
Znane mechanizmy oporności na aztreonam w wyniku mutacji genów chromosomalnych obejmują: hiperekspresję beta-laktamazy klasy C AmpC i wzrost regulacji pompy efflux MexAB-OprM. Znany mechanizm oporności na aztreonam, w którym pośredniczy nabywanie genów, obejmuje nabywanie enzymów beta-laktamowych o rozszerzonym spektrum działania (ESBL), które hydrolizują czteroczłonowy pierścień aztreonamu zawierający aztreonam.
ESBL z beta-laktamaz klasy A, B i D mogą wykazywać aktywność wobec aztreonamu. Beta-laktamazy klasy A, o których donoszono, że hydrolizują aztreonam, obejmują typ VEB (głównie Azja Południowo-Wschodnia), typ PER (Turcja) oraz typy GES i IBC (Francja, Grecja i Afryka Południowa). Istnieją rzadkie doniesienia o organizmach posiadających metalo-beta-laktamazy (MBL), klasa B, które są oporne na aztreonam, VIM-5 (K. pneumoniae i P. aeruginosa – Turcja), VIM-6 (P. putida – Singapur) i VIM-7 (P. aeruginosa – Stany Zjednoczone), jednakże możliwe jest, że organizmy te wykazywały wiele mechanizmów oporności i dlatego MBL nie była odpowiedzialna za obserwowaną oporność na aztreonam. Istnieją rzadkie doniesienia o beta-laktamazach klasy D z klinicznych izolatów P. aeruginosa, OXA-11 (Turcja) i OXA-45 (Stany Zjednoczone), które hydrolizują aztreonam.
Mikrobiologia
Pojedyncza próbka plwociny od pacjenta z mukowiscydozą może zawierać wiele izolatów P. aeruginosa, a każdy izolat może mieć inny poziom wrażliwości in vitro na aztreonam. Metody badania wrażliwości drobnoustrojów in vitro stosowane do pozajelitowego leczenia aztreonamem mogą być stosowane do monitorowania wrażliwości P. aeruginosa wyizolowanych od pacjentów z CF.
W badaniach fazy 3 kontrolowanych placebo produktu Cayston, miejscowe stężenia aztreonamu na ogół przekraczały wartości MIC aztreonamu dla P. aeruginosa, niezależnie od poziomu wrażliwości P. aeruginosa.
Leczenie maksymalnie dziewięcioma 28-dniowymi kursami leczenia produktem Cayston w dawce 75 mg 3 razy na dobę powodowało istotną klinicznie poprawę w zakresie objawów ze strony układu oddechowego, czynności płuc oraz gęstości CFU P. aeruginosa w plwocinie; nie obserwowano zwiększenia wartości MIC50 (± 2 zmiany rozcieńczenia) dla P. aeruginosa, natomiast wartość MIC90 zwiększała się z przerwami do 4-krotności początkowej wartości MIC. W 24-tygodniowym aktywnie kontrolowanym badaniu terapii produktem leczniczym Cayston nie obserwowano zwiększenia wartości MIC50 P. aeruginosa (± 2 zmiany rozcieńczenia), natomiast MIC90 zwiększył się do 4-krotności początkowego MIC. Pod koniec badania odsetek pacjentów z MIC aztreonamu dla P. aeruginosa powyżej pozajelitowego punktu krytycznego (> 8 µg/ml) zwiększył się z 34% w punkcie początkowym do 49%, odsetek pacjentów z P. aeruginosa oporną na co najmniej 1 antybiotyk beta-laktamowy zwiększył się z 56% w punkcie początkowym do 67%, a odsetek pacjentów z P. aeruginosa oporną na wszystkie 6 badanych antybiotyków beta-laktamowych zwiększył się z 13% w punkcie początkowym do 18%. Istnieje ryzyko, że izolaty P. aeruginosa mogą rozwinąć oporność na aztreonam lub inne antybiotyki beta-laktamowe u pacjentów leczonych produktem Cayston. Pojawienie się pozajelitowej oporności P. aeruginosa na aztreonam i inne antybiotyki beta-laktamowe może mieć potencjalne konsekwencje dla leczenia ostrych zaostrzeń płuc antybiotykami ogólnoustrojowymi. Jednak podobną poprawę czynności płuc zaobserwowano po leczeniu produktem Cayston u pacjentów z wrażliwymi na aztreonam lub opornymi izolatami P. aeruginosa.
W badaniach obejmujących do dziewięciu 28-dniowych kursów leczenia produktem Cayston nie zaobserwowano klinicznie istotnego zwiększenia częstości izolacji innych gram-ujemnych bakteryjnych patogenów układu oddechowego (gatunki Burkholderia, Stenotrophomonas maltophilia i gatunki Alcaligenes). Podczas 6-miesięcznej randomizowanej fazy badania GS-US-205-0110, izolacja MSSA i MRSA związana z leczeniem była częściej obserwowana u pacjentów leczonych aztreonamem niż u pacjentów leczonych Tobramycyną w postaci roztworu do nebulizacji (TNS). Większość przypadków izolacji wywołanych leczeniem miała charakter przerywany. Trwała izolacja MSSA związana z leczeniem (zdefiniowana jako nieobecna podczas badania przesiewowego/podstawowego, a następnie obecna podczas 3 lub więcej kolejnych wizyt) wystąpiła u 6% pacjentów leczonych aztreonamem w porównaniu z 3% pacjentów leczonych TNS. Przerywana izolacja MRSA związana z leczeniem wystąpiła u 7% pacjentów leczonych aztreonamem w porównaniu z 1% pacjentów leczonych TNS, a trwała izolacja MRSA związana z leczeniem wystąpiła u 3% pacjentów leczonych aztreonamem w porównaniu z brakiem pacjentów leczonych TNS. W literaturze opisywano związek pomiędzy trwałą izolacją MRSA a cięższym przebiegiem choroby i zwiększoną śmiertelnością. Podczas badań klinicznych produktu Cayston izolacja MRSA nie powodowała pogorszenia czynności płuc.
Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania
Cayston porównywano z TNS w ciągu trzech 28-dniowych kursów leczenia w randomizowanym, aktywnie kontrolowanym, wieloośrodkowym badaniu (GS-US-205-0110). Pacjenci uczestniczący w tym badaniu w Europie, którzy ukończyli co najmniej 1 kurs produktu Cayston lub TNS w fazie randomizowanej, mogli następnie otrzymać do trzech 28-dniowych kursów produktu Cayston w fazie rozszerzonej z otwartą etykietą. Kryteria wejścia obejmowały mukowiscydozę, FEV1 ≤ 75% przewidywanej wartości, stabilną chorobę płuc, niedawny dodatni wynik posiewu plwociny w kierunku P. aeruginosa oraz wcześniejsze leczenie antybiotykami w postaci aerozolu bez wykazania nietolerancji leku.
Cayston był oceniany przez okres 28 dni leczenia (jeden kurs) w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach (CP-AI-005 i CP-AI-007). Pacjenci uczestniczący w tych badaniach mogli następnie otrzymać wiele kursów produktu Cayston w otwartym badaniu uzupełniającym (CP-AI-006). Kryteria wejściowe obejmowały mukowiscydozę, wyjściową wartość FEV1 między 25% a 75% przewidywanej wartości oraz przewlekłe zakażenie płuc P. aeruginosa.
Ogółem w tych badaniach leczono 539 pacjentów (78% dorosłych). Badania prowadzono z zastosowaniem systemu nebulizatora Altera do podawania produktu Cayston.
GS-US-205-0110
W badaniu GS-US-205-0110 268 pacjentów z mukowiscydozą i przewlekłym zakażeniem płuc wywołanym przez P. aeruginosa poddano randomizacji i otrzymywali oni produkt Cayston (n = 136) lub TNS (n = 132). Do badania włączono 59 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 17 lat. Pacjenci byli randomizowani w stosunku 1:1 do otrzymywania aztreonamu (75 mg) podawanego wziewnie 3 razy na dobę lub TNS (300 mg) podawanego 2 razy na dobę. Leczenie prowadzono w trzech cyklach po 28 dni terapii i 28 dni przerwy. Współrzędnymi pierwszorzędowymi punktami końcowymi były: brak przewagi produktu leczniczego Cayston nad produktem leczniczym TNS w zakresie względnej zmiany FEV1 % przewidywanej od linii podstawowej do dnia 28 oraz przewaga produktu leczniczego Cayston nad produktem leczniczym TNS w zakresie rzeczywistej zmiany FEV1 % przewidywanej od linii podstawowej w ciągu 3 cykli leczenia (średnia rzeczywistej zmiany FEV1 % przewidywanej obserwowanej pod koniec każdego cyklu leczenia).
Skorygowana średnia zmiana procentowa od linii podstawowej do dnia 28 w FEV1 % przewidywanej wynosiła 8,35 i 0,55 odpowiednio w grupach Cayston i TNS (różnica w leczeniu: 7,80; p = 0,0001; 95% CI: 3,86, 11,73). Skorygowana średnia rzeczywista zmiana FEV1 % przewidywanej wartości w stosunku do wartości wyjściowej podczas 3 cykli leczenia wynosiła 2,05 i -0,66 odpowiednio w grupie Cayston i TNS (różnica w leczeniu: 2,70; p = 0,0023; 95% CI: 0,98, 4,43). U pacjentów leczonych aztreonamem obserwowano dłuższy czas do wystąpienia konieczności podania antybiotyków przeciwpseudomonalnych i.v. związanych ze zdarzeniami ze strony układu oddechowego w porównaniu z pacjentami leczonymi TNS (p = 0,0025). Szacunki Kaplana-Meiera dla tego wskaźnika zdarzeń w 24. tygodniu wynosiły 36% u pacjentów leczonych aztreonamem i 54% u pacjentów leczonych TNS. Ponadto, pacjenci leczeni aztreonamem mieli mniej hospitalizacji z powodu zdarzeń ze strony układu oddechowego (40 versus 58, p = 0,044) i mniej zdarzeń ze strony układu oddechowego wymagających zastosowania i.v. lub wziewnych antybiotyków przeciwpseudomonalnych (84 versus 121, p = 0,004) niż pacjenci leczeni TNS. Pacjenci leczeni aztreonamem wykazywali również większą średnią poprawę w punktacji objawów oddechowych CFQ-R w porównaniu z pacjentami leczonymi TNS w ciągu 3 kursów leczenia (6,30 w porównaniu z 2,17, p = 0,019).
W ograniczonej podgrupie pacjentów, którzy otrzymywali wziewną tobramycynę przez mniej niż 84 dni w ciągu poprzednich 12 miesięcy (n = 40), poprawa czynności płuc w dniu 28 i w ciągu trzech 28-dniowych kursów leczenia była numerycznie mniejsza wśród pacjentów leczonych aztreonamem niż wśród pacjentów leczonych TNS.
CP-AI-007
CP-AI-007 obejmował 164 dorosłych (głównie) i pediatrycznych pacjentów poddanych randomizacji w stosunku 1:1, porównujących lek Cayston 75 mg (80 pacjentów) lub placebo (84 pacjentów) podawany 3 razy na dobę przez 28 dni (jeden kurs). Wymagano, aby pacjenci nie przyjmowali antybiotyków przeciwpseudomonalnych przez co najmniej 28 dni przed rozpoczęciem leczenia lekiem badanym.
Funkcja płuc i objawy ze strony układu oddechowego uległy znacznej poprawie od wartości początkowej do dnia 28 u pacjentów leczonych jednym kursem leku Cayston.
CP-AI-005
CP-AI-005 obejmował 246 pacjentów dorosłych (głównie) i pediatrycznych. Wszyscy pacjenci byli leczeni Tobramycin Nebuliser Solution (TNS) 300 mg, 2 razy dziennie w ciągu czterech tygodni bezpośrednio przed otrzymaniem leku Cayston lub placebo 2 lub 3 razy dziennie przez 28 dni. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie leków podstawowych, w tym antybiotyków makrolidowych. Pacjentów randomizowano w stosunku 2:2:1:1 do leczenia aztreonamem w dawce 75 mg 2 lub 3 razy na dobę lub dopasowanym objętościowo placebo 2 lub 3 razy na dobę przez 28 dni bezpośrednio po 28-dniowym kursie wstępnym otwartego badania TNS.
Aztreonamterapia spowodowała znaczącą poprawę czynności płuc i objawów oddechowych w Dniu 28 u 66 pacjentów leczonych jednym kursem Cayston 75 mg 3 razy na dobę.
CP-AI-006
CP-AI-006 było otwartym badaniem uzupełniającym badania CP-AI-005 i CP-AI-007 oceniającym bezpieczeństwo wielokrotnej ekspozycji na aztreonam oraz wpływ na punkty końcowe związane z chorobą w trakcie wielokrotnych 28-dniowych kursów. Pacjenci otrzymywali produkt Cayston z taką samą częstotliwością (2 lub 3 razy na dobę), z jaką przyjmowali produkt Cayston lub placebo w badaniach z randomizacją. Pacjenci kontynuowali przyjmowanie leków podstawowych, a w razie wskazań u większości pacjentów stosowano dodatkowe antybiotyki w celu leczenia zaostrzeń. Po każdym 28-dniowym kursie leczenia produktem Cayston następował 28-dniowy okres przerwy w stosowaniu leku. W ciągu dziewięciu 28-dniowych kursów leczenia, pomiary czynności płuc (FEV1), punktacja objawów oddechowych CFQ-R i gęstość plwociny P. aeruginosa wykazywały tendencję do poprawy, gdy pacjenci byli w trakcie leczenia w porównaniu z okresem bez leczenia. Jednak ze względu na niekontrolowany charakter badania i jednoczesne stosowanie leków nie można wyciągnąć wniosków dotyczących trwałości zaobserwowanej krótkotrwałej korzyści w kolejnych cyklach leczenia.
Populacja pediatryczna
W badaniach klinicznych fazy 2 i fazy 3 łącznie 137 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 17 lat z przewlekłym zakażeniem P. aeruginosa i FEV1 ≤ 75% przewidywanej wartości otrzymywało produkt Cayston. U pacjentów pediatrycznych zaobserwowano poprawę kliniczną po podaniu aztreonamu, którą określono na podstawie zwiększenia FEV1, poprawy wyników w skali objawów oddechowych CFQ-R i zmniejszenia gęstości plwociny P. aeruginosa. Na podstawie powyższych doświadczeń klinicznych produkt leczniczy Cayston jest wskazany do stosowania u pacjentów pediatrycznych w wieku 6 lat i starszych z powtarzanymi cyklami 28 dni leczenia, po których następuje 28-dniowa przerwa w leczeniu produktem leczniczym Cayston.
W otwartym badaniu fazy 2 (GS-US-205-0162), 105 pacjentów pediatrycznych w wieku od 3 miesięcy do < 18 lat (24 pacjentów w wieku od 3 miesięcy do < 2 lat; 25 pacjentów w wieku od 2 do < 6 lat; 56 pacjentów w wieku od 6 do < 18 lat) z mukowiscydozą i udokumentowanym początkowym/nowym zakażeniem P. aeruginosa otrzymywali lek Cayston 3 razy na dobę przez pojedynczy kurs trwający 28 dni.
Spośród 101 pacjentów, u wszystkich z dodatnim wynikiem posiewu w kierunku P. aeruginosa w ciągu 30 dni od włączenia do badania, z których 56 (55.4%) było wolnych od P. aeruginosa na linii podstawowej, którzy ukończyli 28-dniowy kurs leczenia 89,1% (n = 90) było wolnych od P. aeruginosa na koniec leczenia (dzień 28), a 75,2% (n = 76) było wolnych od P. aeruginosa 1 miesiąc po zakończeniu leczenia (dzień 56). Łącznie 79 pacjentów, którzy ukończyli 28-dniowy kurs leczenia i którzy nie otrzymali dodatkowego antybiotyku przeciwpseudomonalnego w okresie leczenia, można było ocenić 6 miesięcy po zakończeniu leczenia; spośród nich 58,2% (n = 46) pozostało wolnych od P. aeruginosa w całym tym okresie czasu.
Europejska Agencja Leków odroczyła obowiązek przedstawienia wyników badań z produktem leczniczym Cayston w jednej lub więcej podgrupach populacji pediatrycznej u pacjentów z mukowiscydozą z zakażeniem/kolonizacją płuc Pseudomonas aeruginosa (informacje dotyczące stosowania w pediatrii, patrz punkt 4.2).
.