Aby dokonać przeglądu ostatnich badań i doświadczeń w leczeniu C. diff, grupa wiodących specjalistów chorób zakaźnych z całego świata spotkała się ostatnio w San Francisco. Eksperci ci zaoferowali szereg perspektyw z klinicznych ustawień w USA, Kanadzie i Unii Europejskiej związanych z patologią choroby, Kanadzie i Unii Europejskiej w odniesieniu do patofizjologii, epidemiologii, nawrotów, zapobiegania, standardowego zgłaszania zachorowań, leczenia i perspektyw przyszłego leczenia.
Związek z antybiotykami
C. difficile-associated disease (CDAD) jest często wywoływana przez stosowanie antybiotykoterapii, która może zakłócić normalną równowagę flory jelitowej, umożliwiając rozwój bakterii C. diff. W rezultacie, pierwszą strategią interwencji w leczeniu zakażenia C. diff. jest zaprzestanie leczenia antybiotykami. Aż 23 procent do 30 procent objawowych pacjentów wraca do zdrowia po prostu przez zawieszenie antybiotykoterapii, która zakłóca równowagę flory w jelicie grubym.
Jeśli biegunka trwa mimo zaprzestania antybiotykoterapii lub jeśli biegunka jest ciężka, pacjenci z C. diff są leczeni antybiotykami, w tym metronidazolem lub doustną wankomycyną. Tak więc, zakażenie C. diff jest charakterystyczne jako jeden z niewielu problemów zdrowotnych, które są zarówno spowodowane przez i leczone antybiotykoterapią. Metronidazol jest stosowany jako pierwszy kurs terapii oraz w bardziej umiarkowanych przypadkach zakażenia C. diff. Wankomycyna, silniejsza terapia, jest zwykle przepisywana w cięższych przypadkach.
Eksperci zgadzają się, że obecne standardy leczenia CDAD mogą być ulepszone. Przedwczesne zaprzestanie antybiotykoterapii może skutkować utrzymywaniem się pierwotnego zakażenia, np. zapalenia płuc. Ponadto, ponieważ tylko u mniejszości pacjentów CDAD ustępuje po odstawieniu antybiotyków, większość pacjentów, u których rozpoznano CDAD, będzie wymagała leczenia metronidazolem lub wankomycyną. Ponadto, w przypadku obu metod leczenia CDAD metronidazolem lub wankomycyną, od 10 do 20 procent pacjentów nie reaguje na leczenie. Ponadto, u 15 do 21 procent pacjentów, u których wystąpiła odpowiedź na leczenie, dochodzi do nawrotu biegunki (relapse), najczęściej w ciągu tygodnia do miesiąca po leczeniu CDAD. Ostatnie badania wykazały, że wskaźniki odpowiedzi na leczenie metronidazolem spadają, a wskaźniki nawrotów są wyższe niż obserwowane w przeszłości.
Chociaż leczenie wankomycyną ma tendencję do powodowania niższych wskaźników niepowodzeń, eksperci wyrazili obawę, że nadmierne stosowanie wankomycyny może promować wybór dla bakterii opornych na wankomycynę, tj.tj. selekcji na superbakterie, szczególnie oporne na wankomycynę Enterokoki (paciorkowce jelitowe) i Staphylococci (gronkowce).
Ale bakteria C. diff pozostaje wrażliwa zarówno na metronidazol, jak i wankomycynę, rośnie oporność na powszechnie stosowane antybiotyki, takie jak cipro-floksacyna (fluorochinolon) i klindamycyna. Naukowcy zidentyfikowali ostatnio nowy epidemiczny szczep C. diff, znany jako NAP1/B1 lub rybotyp PCR 027, który wytwarza w probówce 20 razy więcej toksyn niż inne szczepy. Ten nowy szczep okazał się odporny na nowsze fluorochinolony, gatifloksacynę i moksyfloksacynę, a nadużywanie tych chinolonów okazało się być związane z wybuchami CDAD.
Choć CDAD jest prawie wyłącznie związana z wcześniejszą ekspozycją na antybiotyki, istnieją ostatnie doniesienia o pacjentach rozwijających CDAD w przypadku braku ekspozycji na antybiotyki, co sugeruje, że bakteria C. diff jest bardziej zjadliwy i może wywołać chorobę pomimo nienaruszonej i przypuszczalnie zdrowej flory jelitowej.
Dwa ostatnie badania z tej samej bazy danych General Practice Research Database w Wielkiej Brytanii dostarczają przykładów. W tych badaniach tylko między 37% a 55% pacjentów z objawowym zakażeniem C. diff zgłosiło leczenie antybiotykami w ciągu ostatnich 90 dni. Chociaż jest możliwe, że niektórzy z tych pacjentów mogli otrzymać nieudokumentowaną antybiotykoterapię, wyniki te wskazują, że wcześniejsza ekspozycja na antybiotyki może nie być powszechnie uznawana za warunek konieczny do rozwoju CDAD. Wspólnotowy i szpitalny nadzór w celu rozpoznania CDAD może wymagać badań bez względu na historię wcześniejszej ekspozycji na antybiotyki.
Inne czynniki ryzyka
Oprócz kwestii wcześniejszej ekspozycji na antybiotyki, klinicyści są w stanie zidentyfikować kilka innych potencjalnych czynników ryzyka w zakażeniu C. diff. Widoczny wzrost liczby przypadków CDAD nabytych poza szpitalem zwrócił uwagę na ryzyko wśród mieszkańców domów opieki i innych placówek opieki długoterminowej. Osoby w wieku 65 lat i starsze są szczególnie narażone na zakażenie C. diff, a prawdopodobieństwo zakażenia wzrasta wykładniczo, gdy starsi pacjenci są leczeni antybiotykami i narażeni na przebywanie w środowisku, w którym C. diff jest powszechna. W jednym z badań, wśród pacjentów powyżej 90 roku życia, którzy byli leczeni w środowiskach szpitalnych, gdzie wiadomo, że C. diff jest obecny, 7,4 procent rozwinęło CDAD i 14 procent tych pacjentów zmarło w wyniku zakażenia.
Obecnie interakcja między bakterią C. diff a obroną immunologiczną organizmu jest słabo poznana. Większość pacjentów, którzy połknęli zarodniki C. diff, pozostaje zdrowa. Wykazano, że pacjenci, którzy rozwijają przeciwciała przeciwko C. diff po tym, jak bakteria jest obecna w jelitach, są mniej narażeni na rozwój CDAD. Podczas gdy większość przypadków CDAD jest łagodna lub umiarkowanie ciężka, nie jest jasne, dlaczego niektóre przypadki są piorunujące, powodując szybką progresję do ciężkiej i śmiertelnej choroby. Co więcej, przejście od łagodnej choroby do śmiertelnego zakażenia jest nieprzewidywalne. Uważa się, że wiek, reaktywność układu odpornościowego, rodzaj ekspozycji na antybiotyki, chemioterapia przeciwnowotworowa, różnice między szczepami w produkcji toksyn, opóźnienia w diagnozie i leczeniu są czynnikami wpływającymi na wynik zakażenia. Czynniki prowadzące do nawrotu CDAD również nie są obecnie dobrze poznane; podejrzewa się, że utrzymujące się zaburzenia równowagi prawidłowych bakterii jelitowych są jedną z wielu możliwych przyczyn nawrotu. Wiadomo, że przetrwalniki C. diff utrzymują się w okrężnicy po skutecznym leczeniu biegunki.
Pomimo, że wielu z tych pacjentów w szpitalach i placówkach opieki długoterminowej nie rozwinie CDAD, mogą oni przyczyniać się do rozprzestrzeniania przetrwalników C. diff w całym środowisku. W każdym oddziale, gdzie pacjenci są zakażeni C. diff, transmisja może być ułatwiona w procesie, który specjaliści chorób zakaźnych nazywają „aktywną presją choroby”. Zarodniki bakterii są nieustannie rozprzestrzeniane przez zakażonych pacjentów pomiędzy pacjentami lub poprzez środowisko albo ręce pracowników opieki zdrowotnej.
W rezultacie, wirtualna „błona” zarodników C. diff może rozwinąć się na wielu powierzchniach w otoczeniu pacjenta, szczególnie w łazienkach. Tak więc względny poziom skażenia środowiska jest kolejnym czynnikiem ryzyka zakażenia. Wysokie wskaźniki przypadków CDAD mają tendencję do utrzymywania status quo.
Obecnie istnieje wiele niedociągnięć w śledzeniu przypadków CDAD i epidemii. W większości krajów zakażenie nie jest zgłaszane do agencji zdrowia publicznego. Ponadto, standardowy test na CDAD, wykrywający toksyny C. diff. w próbkach kału, jest dokładny tylko w około 75% (+15%). W związku z tym rutynowo wykonuje się powtórne badania wysoce podejrzanych przypadków. Zdecydowana większość laboratoriów mikrobiologicznych nie prowadzi hodowli tego drobnoustroju i polega wyłącznie na badaniu toksyn. Wyhodowanie bakterii z próbek kału jest wymagane do określenia typów szczepów i oporności na antybiotyki u bakterii C. diff, kluczowych badań wymaganych do kontroli epidemii.
Eksperci zgadzają się, że dokładne i spójne raportowanie będzie niezbędne do zapobiegania i kontroli C. diff w nadchodzących latach. Ponieważ wskaźniki zapadalności na zakażenia szpitalne i środowiskowe rosną, aktywne i dokładne praktyki sprawozdawcze w USA, Kanadzie i krajach Unii Europejskiej są wyraźnie potrzebne. Ohio jest obecnie jedynym amerykańskim stanem, który wymaga obowiązkowego zgłaszania zakażeń C. diff, a pracownicy służby zdrowia, administratorzy i urzędnicy zajmujący się zdrowiem publicznym traktują ten stan jako krytyczny przypadek testowy obowiązkowego zgłaszania. W Kanadzie, Manitoba i Quebec aktywnie śledzą przypadki i przeprowadzono kilka badań w uczestniczących szpitalach w całej Kanadzie, ale nie prowadzi się kompleksowego i ciągłego nadzoru. W przypadku pacjentów w wieku 65 lat lub starszych w szpitalach w Wielkiej Brytanii od 2004 roku regularnie pobiera się próbki kału w celu izolacji i typowania C. diff. W rezultacie szpitale w Wielkiej Brytanii są kategoryzowane zgodnie z analizami specyficznymi dla danego szczepu, choć nie wiadomo, czy i jak wpłynie to na postrzeganie przez społeczeństwo jakości opieki.
Strategie kontroli i zapobiegania chorobom
Większa świadomość na temat C. diff może pomóc klinicystom, administratorom szpitali i urzędnikom zdrowia publicznego w opracowaniu bardziej skutecznych strategii zapobiegawczych w zwalczaniu zakażenia. Pomysły kontroli choroby przedstawione podczas dyskusji okrągłego stołu wahały się od złożonych (np. restrukturyzacja architektury szpitala w celu zapewnienia większej liczby prywatnych pokoi, aby zapobiec przenoszeniu infekcji) do podstawowych (np. częstsze mycie rąk i stosowanie barier ochronnych przez pracowników służby zdrowia i pacjentów).
Ogółem eksperci zgadzają się, że ta ostatnia strategia, wzywająca do zwrócenia większej uwagi na higienę osobistą, jest najbardziej praktyczną metodą kontroli rozprzestrzeniania się zakażenia C. diff. Ponieważ głównym sposobem przenoszenia zakażenia wydają się być ręce pracowników opieki zdrowotnej i pacjentów oraz pomiędzy pacjentami poprzez wspólne urządzenia, dokładne mycie rąk wodą z mydłem i konsekwentne stosowanie barier, takich jak rękawiczki, są uważane przez wielu ekspertów chorób zakaźnych za najbardziej skuteczne środki kontroli choroby. Szybka izolacja pacjentów z biegunką w oczekiwaniu na wyniki badania toksyn w stolcu jest pomocna w ograniczeniu rozprzestrzeniania się drobnoustroju.
Ponieważ przetrwalniki C. diff mogą gromadzić się na powierzchniach w skażonych środowiskach, regularne i dokładne czyszczenie sal pacjentów przy użyciu odpowiednich środków przeciwbakteryjnych może być również skutecznym środkiem zaradczym. W związku z tym, pracownicy szpitali i placówek opieki długoterminowej powinni zwrócić szczególną uwagę na łazienki dla pacjentów, gdzie zarodniki bakterii mają tendencję do gromadzenia się w największym stężeniu. Aby uzyskać najlepsze wyniki, eksperci zalecają stosowanie wybielacza w rozcieńczeniu 1:10 w wodzie w celu zabicia przetrwalników C. diff w środowisku.
Ponieważ CDAD jest prawie zawsze związana z wcześniejszym stosowaniem antybiotyków, specjaliści chorób zakaźnych wzywają do wprowadzenia bardziej rygorystycznych wytycznych w celu ograniczenia niepotrzebnej i niewłaściwej antybiotykoterapii. Ograniczenie nadużywania najczęstszych induktorów C. diff (tj. cefalosporyn, klindamycyny, a ostatnio chinolonów) powinno pomóc. Nowe badania nad nowatorskimi metodami leczenia CDAD, w tym bardziej selektywne antybiotyki, które miałyby mniejszy wpływ na normalne bakterie jelitowe, stosowanie nieantybiotyków w celu wiązania i neutralizowania toksyn wytwarzanych przez C. difficile lub neutralizowanie toksyn przez przeciwciała, mogłyby pomóc w odwróceniu rosnącej fali zachorowań w najbliższej przyszłości. Alternatywy niebędące antybiotykami powinny zmniejszyć presję selektywną napędzającą oporność na antybiotyki.
Ulepszone i znormalizowane metody raportowania i wymiany informacji mogłyby również poprawić zdolność klinicystów do szybkiego i skutecznego reagowania na przyszłe epidemie CDAD. Terminowe działanie jest szczególnie ważne w przypadku zakażenia C. diff ze względu na nieprzewidywalny charakter transmisji i progresji choroby. Wdrożenie szerszych wymagań dotyczących sprawozdawczości dla szpitali i placówek opieki długoterminowej byłoby jednym ze sposobów zwiększenia świadomości na temat CDAD wśród pracowników medycznych oraz menedżerów placówek opieki medycznej i długoterminowej. Bardziej rygorystyczne standardy raportowania, które dotyczą zarówno częstości występowania, jak i ciężkości przypadków CDAD, mogłyby również ułatwić identyfikację wysoce zakaźnych szczepów C. diff, znanych jako „hiper-rozprzestrzeniacze”. Podczas gdy koszty obowiązkowego nadzoru nad C. diff będą problemem dla już przeciążonych systemów opieki zdrowotnej, laboratoria kliniczne, współpracując z laboratoriami stanowymi i prowincjonalnymi oraz departamentami zdrowia publicznego, mogą zapewnić niezbędną inteligencję medyczną w celu kontrolowania zagrożenia CDAD.
Dalsze obszary badań
W przyszłych badaniach wielu klinicystów i badaczy wzywa do skupienia się na coraz częstszym stosowaniu antybiotyków fluorochinolonowych, które, jak zauważono, mogą przyczyniać się do wzrostu oporności i selekcji niektórych szczepów C. diff, jak w przypadku NAP1/B1. Szerokie zastosowanie inhibitorów pompy protonowej (PPIs), które również zmieniają normalną równowagę flory jelitowej, jest kolejnym celem dalszych badań klinicznych. Powszechnie stosowane u pacjentów z wrzodami i innymi chorobami przewodu pokarmowego, IPP mogą umożliwić C. diff przetrwanie i rozkwit w żołądku poprzez zatrzymanie produkcji kwasu żołądkowego, który w normalnych warunkach zabija mikroby. Nie wiadomo jednak dokładnie, w jaki sposób IPP wpływają na wydarzenia wewnątrzżołądkowe prowadzące do rozwoju choroby.
Bliższe zrozumienie wirulencji szczepów w samej C. diff może mieć również znaczący wpływ na skuteczność strategii zapobiegania i leczenia. Obecnie niewiele wiadomo na temat związku, jeśli w ogóle, między zjadliwością szczepu, przenoszeniem choroby i ciężkością choroby. Co więcej, chociaż ustalono chorobotwórczą rolę toksyn A i B związanych z C. diff, konieczne są dodatkowe badania, aby ocenić rolę toksyny binarnej u ludzi.
Wreszcie, wielu ekspertów stwierdza, że należy ściśle monitorować występowanie CDAD nabytego w społeczności, szczególnie tych przypadków, w których wybuchy epidemii nie są poprzedzone antybiotykoterapią. Jeśli, jak się podejrzewa, tendencja ta ma tendencję wzrostową, mogą być wymagane nowe strategie w zakresie polityki zdrowia publicznego, świadomości społecznej, zapobiegania chorobom i leczenia.
Thomas J. Louie, MD, jest z University of Calgary, Wydziały Medycyny i Mikrobiologii i Chorób Zakaźnych.
.