Czy jesteś pewien, że pacjent ma centralną niedoczynność tarczycy?
Zaburzenia wpływające na przysadkę lub podwzgórze mogą powodować niedoczynność tarczycy z powodu niewystarczającej stymulacji tyreotropiną (TSH) prawidłowego gruczołu tarczowego. Centralna niedoczynność tarczycy (CH) może być wrodzona lub występować rodzinnie z powodu defektów genetycznych (mutacje genów kodujących czynniki transkrypcyjne podwzgórza i przysadki, podjednostkę beta TSH lub receptor TRH), ale w większości przypadków występuje sporadycznie jako konsekwencja zmian w podwzgórzu, guzów przysadki, porodu drogami rodnymi, zewnętrznego napromieniania mózgu, zespołu Sheehana i innych przyczyn. CH może występować jako izolowane odkrycie lub może być związane z innymi niedoborami hormonów przysadki.
Przejściowe lub odwracalne formy CH mogą być obserwowane podczas chorób nie związanych z tarczycą (NTI), w których podwzgórzowa synteza TRH i punkty zwrotne mogą być wyregulowane w wyniku centralnej niedoczynności tarczycy. Ponadto, po wyzdrowieniu z tyreotoksykozy może wystąpić przemijająca postać CH. Wreszcie, wiele leków (w tym kokaina, analogi somatostatyny, glikokortykoidy, związki dopaminergiczne i beksaroten) może wpływać na neuroendokrynne mechanizmy regulacji TSH, powodując wystąpienie postaci CH.
Pacjenci z ośrodkową niedoczynnością tarczycy zwykle wykazują łagodne do umiarkowanych objawy i oznaki podobne do objawów pierwotnej niedoczynności tarczycy, które obejmują zmęczenie, zaparcia, suchość skóry i przyrost masy ciała. Ponadto obecność oznak i objawów innych niedoborów hormonów przysadkowych może maskować leżącą u podłoża CH. Wrodzone postacie CH są zwykle związane z ciężkim początkiem noworodkowym i charakteryzują się typowymi objawami wrodzonej pierwotnej niedoczynności tarczycy (żółtaczka, makroglosja, gruby płacz, brak przyrostu masy ciała, opóźnienie wzrostu, przepuklina pępkowa i hipotonia). U pacjentów z defektami czynników transkrypcyjnych, obecność połączonych defektów hormonów przysadki jest sugerowana przez skojarzenie CH z hipoglikemią, niedoczynnością nadnerczy, typowymi nieprawidłowościami czaszkowo-twarzowymi lub ciężkim opóźnieniem wzrostu.
Jednakże w większości postaci CH, oznaki i objawy są niespecyficzne. Rozpoznanie jest zwykle uzyskiwane na podstawie badań biochemicznych albo przypadkowo, albo u pacjentów poddawanych ocenie pod kątem zaburzeń podwzgórza lub przysadki.
Co jeszcze może mieć pacjent?
Etiologia sporadycznej CH jest dość heterogenna, dlatego należy rozważyć następujące rozpoznania różnicowe:
-
nieinwazyjne zmiany podwzgórza lub przysadki (craniopharyngiomas, glejaki, oponiaki, makrogruczolaki przysadki i przerzuty oraz puste sella)
-
przyczynyiatrogenne (operacje czaszki lub napromienianie, leki)
-
urazy (urazy głowy, poród drogami rodnymi)
-
zranienia
-
choroby immunologiczne (limfocytarne zapalenie przełyku)
-
zmiany naciekowe (sarkoidoza, hemochromatoza, histiocytoza X)
-
choroby infekcyjne (gruźlica, kiła, grzybice)
-
idiopatyczne postacie o nieznanych przyczynach
Kluczowe badania laboratoryjne i obrazowe
Cechą charakterystyczną CH są niskie stężenia krążącej wolnej tyroksyny (FT4) w surowicy do zakresu niedoczynności tarczycy związane z niskimi/normalnymi stężeniami TSH w surowicy. Niektórzy pacjenci z CH z dominującym defektem podwzgórza mogą mieć wysokie stężenie TSH w surowicy, co stanowi potencjalnie mylące rozpoznanie, które może być mylone z subkliniczną pierwotną niedoczynnością tarczycy. Chociaż stężenie TSH w surowicy może być prawidłowe lub wysokie, TSH jest biologicznie nieaktywne i nie może stymulować tarczycowego receptora TSH. Pomiar stężenia wolnej trójjodotyroniny (FT3) w surowicy jest wysoce niewiarygodny, ponieważ ponad 30% pacjentów z CH ma prawidłowe stężenie tego hormonu.
Pomiar autoprzeciwciał przeciwtarczycowych może pomóc w odróżnieniu CH od pierwotnej niedoczynności tarczycy, ponieważ będą one niewykrywalne u pacjentów z CH.
Pomiar różnych parametrów obwodowego działania hormonów tarczycy, takich jak globulina wiążąca hormony płciowe, ferrytyna, markery kostne, lipidy w surowicy i inne, nie wydaje się przydatny diagnostycznie, ponieważ brakuje im wystarczającej czułości i swoistości do rozpoznania niedoczynności tarczycy.
U każdego pacjenta z CH należy wykonać tomografię komputerową (CT) lub badanie rezonansu magnetycznego (MRI) okolicy podwzgórzowo-przysadkowej.
Należy rozważyć wykonanie badań dynamicznych. Test TRH (niedostępny w Stanach Zjednoczonych) może być przydatny w potwierdzeniu podejrzenia CH, chociaż rozróżnienie pomiędzy trzeciorzędową (podwzgórzową) i wtórną (przysadkową) niedoczynnością tarczycy może być trudne.
Postępowanie i leczenie choroby
Celem leczenia u pacjentów z CH jest przywrócenie prawidłowych stężeń krążących hormonów tarczycy w surowicy poprzez podawanie substytucyjnej lewotyroksyny (LT4). U pacjentów z pierwotną niedoczynnością tarczycy łatwo jest miareczkować dawkę LT4 poprzez pomiar stężenia TSH w surowicy. Metoda ta nie jest jednak przydatna u pacjentów z CH, chociaż niepodwyższone stężenie TSH w surowicy podczas leczenia LT4 zdecydowanie sugeruje niedostateczne leczenie.
Pomiar stężenia wolnych hormonów tarczycy w surowicy jest głównym wyznacznikiem odpowiedniego leczenia L-T4 u pacjentów z CH. Jednak kilka ostatnich prac dotyczących leczenia substytucyjnego LT4 u pacjentów z CH nakreśliło niektóre problemy związane z osiągnięciem optymalnej substytucji. W jednym z ostatnich badań Koulouri i wsp. zidentyfikowali w swoim szpitalu pacjentów z uszkodzeniami podwzgórzowo-przysadkowymi i podzielili ich na grupy wysokiego i niskiego ryzyka wystąpienia CH. Wartości FT4 w surowicy w tych grupach pacjentów były ogólnie niższe niż u pacjentów z pierwotną niedoczynnością tarczycy odpowiednio leczonych LT4 (prawidłowe TSH).
Co więcej, sugerują oni, że poziomy FT4 około 16 pmol/L (ich laboratoryjny zakres referencyjny to 9-25 pmol/L) mogą stanowić odpowiedni cel u pacjentów leczonych z powodu CH. Wreszcie, zasugerowano, aby mierzyć zarówno poziom FT3 jak i FT4 w surowicy. Jednak większość aktualnych metod pomiaru FT3 jest niedokładna i rzadko stosowana w obserwacji pacjentów z CH. Ocena klinicznych i innych biochemicznych wskaźników obwodowego działania hormonów tarczycy ma również ograniczoną rolę w monitorowaniu leczenia LT4 u pacjentów z CH.
W przypadku pacjentów z ryzykiem wystąpienia skojarzonego niedoboru hormonów przysadki (CPHD), przed rozpoczęciem terapii LT4 należy wykluczyć potencjalną współistniejącą ośrodkową niedoczynność kory nadnerczy ze względu na ryzyko wystąpienia przełomu nadnerczowego. Jeśli nie można ocenić czynności nadnerczy przed rozpoczęciem podawania LT4, zaleca się profilaktyczne leczenie steroidami. Leczenie LT4 należy rozpoczynać od małej dawki dobowej (np. 25 mcg/dobę), szczególnie u osób z długotrwałą niedoczynnością tarczycy, i stopniowo zwiększać ją do pełnej dawki substytucyjnej. Dawka substytucyjna LT4 może być inna u pacjentów z CPHD niż u pacjentów z CH.
Na przykład leczenie rekombinowanym ludzkim hormonem wzrostu zaburza czynność osi podwzgórze-przysadka-tarczyca i może albo ujawnić stan centralnej niedoczynności tarczycy, albo sprawić, że terapia substytucyjna LT4 będzie niewystarczająca. Ponadto, strategie leczenia różnią się u pacjentów z CH rozpoznaną w okresie noworodkowym i wczesnodziecięcym. U noworodków leczenie należy rozpoczynać od pełnych dawek substytucyjnych (10-15 mg/kg mc. LT4), aby zminimalizować ryzyko niedoczynności tarczycy w krytycznym okresie rozwoju neurologicznego.
Podsumowując, terapia zastępcza LT4 powinna być prowadzona u pacjentów z CH z następującymi uwagami:
-
Rozpocząć terapię tylko po wykluczeniu niewydolności kory nadnerczy
-
Ustalić ostateczną dawkę w oparciu o wiek i płeć (około 1,4-1.7 mg/kg m.c.) pacjenta
-
Utrzymywać stężenie FT4 w surowicy w połowie prawidłowego laboratoryjnego zakresu referencyjnego
-
Oszacować dawkę LT4 u pacjenta z skojarzonym niedoborem hormonów przysadki
-
Monitorować stężenie FT4 w surowicy krwi pobrane przed codziennym przyjmowaniem tabletek LT4
-
Podejrzewać niedoleczenie, gdy stężenie TSH wynosi >0.2 mU/L
-
W krajach ubogich w jod należy rozważyć ewentualną obecność wola guzkowego z autonomicznym wydzielaniem hormonów tarczycy, aby zapobiec ewentualnemu nadmiernemu leczeniu LT4
What’s the Evidence?/References
Agha, A, Walker, D, Perry, L, Drake, WM, Chew, SL, Jenkins, PJ, Grossman, AB, Monson, JP. „2007 Unmasking of central hypothyroidism following growth hormone replacement in adult hypopituitary patients”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 66. 2007. pp. 72-77. (W serii 84 pacjentów z ciężkim niedoborem GH, autorzy wykazują, że 30 z nich stał się niedoczynność tarczycy podczas leczenia rekombinowanym hGH, potwierdzając w ten sposób wcześniejsze badania na ten temat. Wnioskują, że niedobór GH może maskować centralną niedoczynność tarczycy i że pacjenci z wartościami FT4 w dolnej granicy zakresu normy powinni być leczeni LT4 przed rozpoczęciem substytucji GH.)
Alexopoulou, O, Beguin, C, De Nayer, P, Maiter, D. „Clinical and hormonal characteristics of central hypothyroidism at diagnosis and during follow-up in adult patients”. Eur J Endocrinol. vol. 150. 2004. pp. 1-8. (W tej pracy autorzy podkreślają fakt, że niewątpliwie pomiar FT4 jest najlepszym wskaźnikiem centralnej niedoczynności tarczycy, ale pozostaje w niskim zakresie normy u znacznej podgrupy pacjentów. Ponadto sugerują, że związane z czasem spadki stężenia krążącego FT4 większe niż 20% w porównaniu z wartościami podstawowymi FT4 mogą wskazywać na obecność centralnej niedoczynności tarczycy.)
Bonomi, M, Proverbio, MC, Weber, G, Chiumello, G, Beck-Peccoz, P, Persani, L. ” Hiperplastyczna przysadka mózgowa, wysoki poziom glikoproteiny hormonu a-podjednostki w surowicy i zmienne krążące poziomy tyreotropiny jako cechy charakterystyczne centralnej niedoczynności tarczycy spowodowanej mutacjami genu TSHβ”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 86. 2001. pp. 1600-1604. (Chociaż mutacje w genie kodującym podjednostkę beta TSH są rzadkie, publikacja ta sugeruje szereg cech klinicznych i biochemicznych w celu osiągnięcia precyzyjnej diagnozy.)
Ferretti, E, Persani, L, Jaffrain-Rea, ML, Giambona, S, Tamburrano, G, Beck-Peccoz, P. „1999 Evaluation of the adequacy of L-T4 replacement therapy in patients with central hypothyroidism”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 84. 1999. pp. 924-929. (W ocenie adekwatności terapii zastępczej L-T4, zarówno stężenie FT4 i TSH w surowicy, jak i niektóre biochemiczne wskaźniki działania hormonów tarczycy wydają się niezbędne do dokładniejszego ujawnienia pacjentów leczonych nadmiernie lub niedostatecznie. Autorzy sugerują, aby utrzymać poziomy krążącego FT4 w środku laboratoryjnych wartości referencyjnych.)
Giavoli, C, Porretti, S, Ferrante, E, Cappiello, V, Ronchi, CL, Travaglini, P, Epaminonda, P, Arosio, M, Beck-Peccoz, P. „Recombinant hGH replacement therapy and the hypothalamus-pituitary-thyroid axis in children with GH deficiency: when should we be concerned about the occurrence of central hypothyroidism?”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 59. 2003. pp. 806-810. (W pracy tej autorzy wykazują, że w przeciwieństwie do obserwowanej u pacjentów z mnogimi niedoborami hormonów przysadki (MPHD), terapia zastępcza rhGH nie wywołuje ośrodkowej niedoczynności tarczycy u dzieci z idiopatyczną izolowaną GHD, co dodatkowo potwierdza pogląd, że u dzieci z MPHD, podobnie jak u dorosłych, GHD maskuje obecność ośrodkowej niedoczynności tarczycy. Wolny wzrost (pomimo odpowiedniej substytucji rhGH i prawidłowych poziomów IGF-I) jest ważnym klinicznym markerem centralnej niedoczynności tarczycy, dlatego ścisłe monitorowanie funkcji tarczycy jest obowiązkowe u leczonych dzieci z MPHD.)
Haugen, BR. „2009 Drugs that suppress TSH or cause central hypothyroidism”. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 23. 2009. pp. 793-800. (Przydatny przegląd wszystkich leków, które mogą zaburzać centralną regulację czynności tarczycy.)
Koulouri, O, Auldin, MA, Agarwal, R, Kieffer, V, Robertson, C, Falconer Smith, J, Levy, MJ, Howlett, TA. „Diagnoza i leczenie niedoczynności tarczycy w niedoborze TSH w porównaniu z pierwotną chorobą tarczycy: pacjenci z przysadką są narażeni na ryzyko niedostatecznego zastąpienia lewotyroksyną”. Clin Endocrinol (Oxf). vol. 74. 2011. pp. 744-749. (Korzystając z systemu informacji klinicznej swojego oddziału, autorzy zidentyfikowali wszystkich pacjentów z rozpoznaniem jakiegokolwiek rodzaju guza przysadki, którzy byli widziani w klinice w okresie 2 lat. Podzielili pacjentów na tych o wysokim i niskim ryzyku niedoboru TSH na podstawie obecności makrogruczolaka i/lub interwencji chirurgicznej lub radioterapii. Porównaliśmy wartości fT4 u tych pacjentów z wartościami u pacjentów z pierwotną chorobą tarczycy w ich rejestrze niedoczynności tarczycy w tym samym przedziale czasowym, oceniając tylko te próbki uznane za eutyreozę, w których TSH było w normalnym zakresie. Dawki lewotyroksyny były generalnie zaniżone u pacjentów z przysadką mózgową w porównaniu z pierwotną chorobą tarczycy, a dane sugerują, że niektórzy nieleczeni pacjenci mieli w rzeczywistości niedobór TSH.)
LaFranchi, SH. „Newborn screening strategies for congenital hypothyroidism: an update”. J Inherit Metab Dis. vol. 33. 2010. pp. S225-S233. (Jest to uaktualniony przegląd dotyczący terapii zastępczej LT4 u pacjentów z wrodzoną pierwotną lub centralną niedoczynnością tarczycy.)
Persani, L, Ferretti, E, Borgato, S, Faglia, G, Beck-Peccoz, P. „Circulating TSH bioactivity in sporadic central hypothyroidism”. J Clin Endocrinol Metab. vol. 85. 2000. pp. 3631-3635. (Wydzielanie TSH o niskiej bioaktywności u pacjentów z ośrodkową niedoczynnością tarczycy tłumaczy brak korelacji między immunoreaktywnym TSH a stężeniem wolnych hormonów tarczycy oraz brak/upośledzony przyrost wolnych hormonów tarczycy po ostrej stymulacji endogennego TSH przez TRH. Wydzielanie cząsteczek TSH o zmniejszonej bioaktywności jest częstą zmianą u pacjentów z uszkodzeniami podwzgórzowo-przysadkowymi, przyczyniającą się wraz z upośledzeniem przysadkowej rezerwy TSH do patogenezy CH.)
Pfäffle, R, Klammt, J. „Pituitary transcription factors in the aetiology of combined pituitary hormone deficiency”. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. vol. 25. 2011. pp. 43-60. (W tym przeglądzie autorzy podsumowują najnowszą wiedzę na temat genetycznych przyczyn wrodzonej ośrodkowej niedoczynności tarczycy w połączeniu z mnogimi niedoborami hormonów przysadkowych.)
Yamada, M, Mori, M. „Mechanisms related to the pathophysiology and management of central hypothyroidism”. Nat Clin Pract Endocrinol Metab. vol. 4. 2008. pp. 683-694. (W tym przeglądzie autorzy skupiają się na częstości występowania CH i stanie hormonów tarczycy, zwłaszcza stężenia TSH w surowicy w każdym zaburzeniu, oraz omawiają odpowiednie postępowanie.)
.