Centralny generator wzorca

Centralne generatory wzorca mogą pełnić wiele funkcji u kręgowców. CPG mogą odgrywać rolę w ruchu, oddychaniu, generowaniu rytmu i innych funkcjach oscylacyjnych. Poniższe sekcje koncentrują się na konkretnych przykładach lokomocji i generowania rytmu, dwóch kluczowych funkcjach CPGs.

LokomocjaEdit

Już w 1911 roku uznano, dzięki eksperymentom Thomasa Grahama Browna, że podstawowy wzór stąpania może być wytwarzany przez rdzeń kręgowy bez potrzeby zstępujących poleceń z kory mózgowej.

Pierwszy nowoczesny dowód centralnego generatora wzorca został wyprodukowany przez izolowanie systemu nerwowego szarańczy i pokazanie, że może on wyprodukować rytmiczne wyjście w izolacji przypominające to szarańczy w locie. To było odkryte przez Wilson w 1961 roku. Od tego czasu pojawiły się dowody na istnienie centralnych generatorów wzorca u kręgowców, począwszy od pracy Elżbiety Jankowskiej w Göteborgu na kocie w latach 60-tych, która dostarczyła pierwszych dowodów na istnienie CPG w rdzeniu kręgowym. Ta sekcja zajmuje się rolą centralnego generatora wzorca w lokomocji dla minoga i ludzi.

Minóg był używany jako model dla kręgowców CPGs, ponieważ, podczas gdy jego system nerwowy ma organizację kręgowców, dzieli wiele pozytywnych cech z bezkręgowcami. Po usunięciu z minoga, nienaruszony rdzeń kręgowy może przetrwać przez wiele dni w warunkach in vitro. Ma on również bardzo mało neuronów i może być łatwo stymulowany do wytworzenia fikcyjnego ruchu pływackiego, co wskazuje na istnienie centralnego generatora wzorców. Już w 1983 roku Ayers, Carpenter, Currie i Kinch zaproponowali, że istnieje CPG odpowiedzialny za większość falujących ruchów u minoga, w tym pływanie do przodu i do tyłu, zagrzebywanie się w błocie i pełzanie po twardej powierzchni, które choć nie zaskakująco nie odpowiadały aktywności u nieuszkodzonego zwierzęcia, to jednak zapewniały podstawowe wyjście lokomotoryczne. Stwierdzono, że różne ruchy są zmieniane przez neuromodulatory, w tym serotoninę w badaniu Harris-Warrick i Cohen w 1985 roku i tachykininę w badaniu Parker i wsp. w 1998 roku. Model minoga jako CPG dla lokomocji był ważny dla badań nad CPG. Chociaż Sten Grillner twierdzi, że sieć lokomotoryczna jest scharakteryzowana, co zostało bezkrytycznie zaakceptowane przez środowisko zajmujące się sieciami lokomotorycznymi rdzenia kręgowego, w rzeczywistości brakuje wielu szczegółów, a Grillner nie jest w stanie przedstawić dowodów, których używa na poparcie swoich twierdzeń (Parker 2006). Ogólny schemat CPG minoga jest obecnie wykorzystywany do tworzenia sztucznych CPG. Na przykład, Ijspeert i Kodjabachian wykorzystali model Ekeberga dla minoga do stworzenia sztucznych CPG i symulacji ruchów pływackich w podłożu podobnym do minoga, używając kontrolerów opartych na kodowaniu SGOCE. Zasadniczo, są to pierwsze kroki w kierunku wykorzystania CPGs do kodowania lokomocji w robotach. Model CPG u kręgowców był również rozwijany zarówno za pomocą formalizmu Hodgkina-Huxleya, jego wariantów, jak i podejścia do systemów sterowania. Na przykład, Yakovenko i współpracownicy stworzyli prosty model matematyczny, który opisuje podstawowe zasady zaproponowane przez T.G. Browna z jednostkami integrująco-progowymi zorganizowanymi z wzajemnie hamującymi połączeniami. Model ten jest wystarczający do opisania złożonych właściwości zachowania, takich jak różne reżimy lokomocji z dominacją prostowników i zginaczy obserwowane podczas elektrycznej stymulacji mezencefalicznego regionu lokomotorycznego (MLR), fikcyjna lokomocja indukowana MLR.

Połączenia pomiędzy CPGs, które kontrolują każdą kończynę, zarządzają koordynacją między kończynami, a tym samym chodem u zwierząt czworonożnych i prawdopodobnie także dwunożnych. Lewa prawa koordynacja jest pośredniczona przez commissural i przednio-tylne, jak również diagonalne koordynacja jest pośredniczona przez długo-projektowania propiospinal interneurons. Równowaga między naprzemiennością lewo-prawo (pośredniczoną genetycznie przez klasy neuronów V0d i V0v) a promującymi lewą synchronizację interneuronami komisurotomicznymi (potencjalnie pośredniczonymi przez neurony V3) decyduje o tym, czy wyrażane są chód i kłus (chody naprzemienne), czy galop i wiązanie (chody synchroniczne). Równowaga ta zmienia się wraz ze wzrostem prędkości, potencjalnie z powodu modulacji przez nadrdzeniowy napęd z MLR i pośredniczony przez twór siatkowaty, i powoduje zależne od prędkości przejścia chodu charakterystyczne dla zwierząt czworonożnych. Przejście z chodu do kłusa potencjalnie wynika z silniejszego skrócenia czasu trwania fazy wyprostu niż zgięcia wraz ze wzrostem prędkości lokomotorycznej i może być pośredniczone przez zstępujące hamowanie przekątnej przez długie neurony propriospinalne V0d, co prowadzi do stopniowego zwiększania nakładania się kończyn przekątnych aż do synchronizacji przekątnej (kłus). Neurony przecinkowe i długie neurony propriospinalne są prawdopodobnym celem nadrdzeniowych i somatosensorycznych wejść dośrodkowych w celu dostosowania koordynacji między kończynami i chodu do różnych warunków środowiskowych i behawioralnych.

Centralne generatory wzorca również przyczyniają się do lokomocji u ludzi. W 1994 roku Calancie, et al. opisali „pierwszy dobrze zdefiniowany przykład centralnego generatora rytmu dla kroków u dorosłego człowieka.” Badanym był 37-letni mężczyzna, który 17 lat wcześniej doznał urazu szyjnego odcinka rdzenia kręgowego. Po początkowym całkowitym paraliżu poniżej szyi, badany ostatecznie odzyskał pewien zakres ruchów rąk i palców oraz ograniczony zakres ruchów w kończynach dolnych. Nie odzyskał jednak sprawności wystarczającej do utrzymania własnego ciężaru. Po 17 latach badany stwierdził, że leżąc na wznak i wysuwając biodra, jego kończyny dolne wykonywały ruchy przypominające kroki tak długo, jak długo pozostawał w pozycji leżącej. „Ruchy te (i) obejmowały naprzemienne zgięcie i wyprost bioder, kolan i kostek; (ii) były płynne i rytmiczne; (iii) były na tyle silne, że badany wkrótce poczuł się niekomfortowo z powodu nadmiernego „napięcia” mięśni i podwyższonej temperatury ciała; oraz (iv) nie mogły być zatrzymane przez dobrowolny wysiłek.” Po szeroko zakrojonych badaniach obiektu, eksperymentatorzy doszli do wniosku, że „dane te stanowią najwyraźniejszy jak dotąd dowód na to, że taka sieć istnieje u człowieka.” Cztery lata później, w 1998 roku, Dimitrijevic, et al. wykazali, że ludzkie lędźwiowe sieci generujące wzór mogą być aktywowane przez napęd do aferentów czuciowych o dużej średnicy korzeni tylnych. Kiedy toniczna stymulacja elektryczna jest stosowana do tych włókien u osób po całkowitym uszkodzeniu rdzenia kręgowego (tj. u osób, u których rdzeń kręgowy jest funkcjonalnie odizolowany od mózgu), można wywołać rytmiczne, podobne do lokomotorycznych, ruchy kończyn dolnych. Pomiary te były wykonywane w pozycji leżącej na wznak, co minimalizowało obwodowe sprzężenie zwrotne. Kolejne badania wykazały, że te lędźwiowe ośrodki lokomotoryczne mogą tworzyć dużą różnorodność rytmicznych ruchów poprzez łączenie i dystrybucję stereotypowych wzorców do licznych mięśni kończyn dolnych. Wykazano również, że lek aktywujący CPG o nazwie Spinalon, działający centralnie po podaniu doustnym, może częściowo reaktywować rdzeniowe neurony ruchowe u pacjentów z całkowitym lub całkowitym uszkodzeniem rdzenia kręgowego. Rzeczywiście, podwójnie ślepe, randomizowane, kontrolowane placebo badanie z udziałem czterdziestu pięciu ochotników z przewlekłym uszkodzeniem AIS A/B (od 3 miesięcy do 30 lat po urazie), leżących w pozycji leżącej na wznak ze względów bezpieczeństwa, wykazało, że Spinalon poniżej maksymalnej tolerowanej dawki (MTD wynosiła 500/125/50 mg/kg L-DOPA/karbidopa/buspiron) był dobrze tolerowany. Wstępne dowody skuteczności znaleziono również przy użyciu taśmy wideo i zapisów elektromiograficznych, ponieważ dawki poniżej MTD mogły w sposób ostry wywołać rytmiczne ruchy lokomocyjne nóg w grupach otrzymujących Spinalon, ale nie w grupach otrzymujących placebo (skrobię kukurydzianą).

Neuromechaniczna kontrola lokomocji u ssakówEdit

Gdyby czasy trwania cyklu kroków i aktywacje mięśni były stałe, nie byłoby możliwe zmienianie prędkości ciała i dostosowywanie się do zmiennego terenu. Sugeruje się, że lokomotoryczna CPG ssaków składa się z „zegara” (prawdopodobnie w formie sprzężonych oscylatorów), który generuje cykle kroków o różnej długości, oraz z „warstwy formowania wzorca”, która wybiera i stopniuje aktywację puli motorycznych.Zwiększenie napędu neuronalnego z regionu lokomotorycznego śródmózgowia (MLR) do rdzeniowej CPG zwiększa częstotliwość cyklu kroków (kadencję). Czas trwania fazy wymachu i stania zmieniają się w dość stałym stosunku, przy czym fazy stania zmieniają się bardziej niż fazy wymachu.

Wejście sensoryczne z kończyn może skrócić lub wydłużyć czas trwania poszczególnych faz w procesie zbliżonym do kontroli stanu skończonego (w którym reguły „jeśli-i-teraz” określają, kiedy występują przejścia między stanami). Na przykład, jeśli kończyna, która kołysze się do przodu, osiągnie koniec wymachu w czasie krótszym niż aktualny czas trwania fazy zgięcia generowany przez CPG, dane sensoryczne spowodują, że licznik CPG zakończy wymach i rozpocznie fazę stania. Ponadto, wraz ze wzrostem prędkości ciała, warstwa formująca wzorzec nieliniowo zwiększa aktywację mięśni, aby zapewnić zwiększoną siłę nośną i siłę ciągu. Założono, że w dobrze przewidywalnych ruchach, czasy trwania faz i siły mięśniowe generowane przez CPG ściśle odpowiadają tym, które są wymagane przez rozwijające się zdarzenia biomechaniczne, minimalizując wymagane korekty sensoryczne. Termin ”neuromechanical tuning” został ukuty dla opisania tego procesu

Rys. 1 przedstawia uproszczony schemat, który podsumowuje te proponowane mechanizmy. Polecenie określające pożądaną prędkość ciała spływa z wyższych ośrodków do MLR, który napędza rdzeniowy CPG. Zegar CPG wytwarza odpowiednią kadencję i czas trwania faz, a warstwa formowania wzorca moduluje wyjścia motoneuronalne. Aktywowane mięśnie opierają się rozciąganiu dzięki swoim własnym właściwościom biomechanicznym, zapewniając szybką formę kontroli długości i prędkości w sprzężeniu zwrotnym. Odruchy pośredniczone przez narząd ścięgnisty Golgiego i inne aferenty zapewniają dodatkową kompensację obciążenia, ale główną rolą wejścia sensorycznego może być dostosowanie lub przesterowanie CPG na przejściach stance-swing-stance.

Jak opisano w Neuromodulacji, ludzka lokomotywa CPG jest bardzo adaptacyjna i może odpowiadać na wejście sensoryczne. Otrzymuje on dane wejściowe z pnia mózgu, jak również z otoczenia, aby utrzymać sieć w stanie regulacji. Nowsze badania nie tylko potwierdziły obecność CPG w ludzkiej lokomocji, ale także potwierdziły jego solidność i zdolność do adaptacji. Na przykład Choi i Bastian wykazali, że sieci odpowiedzialne za ludzki chód są zdolne do adaptacji w krótkich i długich przedziałach czasowych. Wykazali adaptację do różnych wzorców chodu i różnych kontekstów chodu. Pokazali również, że różne wzorce motoryczne mogą adaptować się niezależnie. Dorośli mogli nawet chodzić na bieżniach, idąc w innym kierunku dla każdej nogi. Badanie to wykazało, że niezależne sieci kontrolują chodzenie do przodu i do tyłu oraz że sieci kontrolujące każdą nogę mogą adaptować się niezależnie i być trenowane do chodzenia niezależnie. Tak więc ludzie również posiadają centralny generator wzorców dla lokomocji, który jest zdolny nie tylko do rytmicznego generowania wzorców, ale także do niezwykłej adaptacji i użyteczności w wielu różnych sytuacjach.

OddychanieEdit

Model trójfazowy jest klasycznym ujęciem CPG oddechowego. Fazy CPG oddechowego są charakteryzowane przez rytmiczną aktywność: (1) nerwu przeponowego w czasie wdechu; (2) gałęzi nerwu krtaniowego wstecznego, które unerwiają mięsień tarczowo-gardłowy w ostatniej fazie wydechu; (3) gałęzi nerwu międzyżebrowego wewnętrznego, które unerwiają mięsień trójkątny sterni w drugiej fazie wydechu. Rytmiczność tych nerwów jest klasycznie postrzegana jako pochodząca z jednego generatora rytmu. W tym modelu fazowanie jest produkowane przez wzajemne hamowanie synaptyczne między grupami sekwencyjnie aktywnych interneuronów.

Niemniej jednak zaproponowano alternatywny model wzmocniony przez pewne dane eksperymentalne. Zgodnie z tym modelem rytm oddechowy jest generowany przez dwa sprzężone anatomicznie odrębne generatory rytmu, jeden w kompleksie pre-Boetzingera, a drugi w jądrze retrotrapezoidalnym / parafacjalnej grupie oddechowej. Dalsze badania dostarczyły dowodów na hipotezę, że jedna z sieci jest odpowiedzialna za rytm wdechowy, a druga za rytm wydechowy. Dlatego wdech i wydech są odrębnymi funkcjami i jedna nie wywołuje drugiej, jak się powszechnie uważa, ale jedna z dwóch dominuje w zachowaniu poprzez generowanie szybszego rytmu.

PołykanieEdit

Przełykanie obejmuje skoordynowane skurcze ponad 25 par mięśni w gardle, krtani i przełyku, które są aktywne podczas fazy ustno-gardłowej, po której następuje pierwotna perystaltyka przełyku. Połykanie zależy od CPG zlokalizowanego w rdzeniu przedłużonym (medulla oblongata), który obejmuje kilka jąder ruchowych pnia mózgu i dwie główne grupy interneuronów: grzbietową grupę połykową (dorsal swallowing group – DSG) w jądrze drogowym (nucleus tractus solitarii) oraz brzuszną grupę połykową (ventral swallowing group – VSG) zlokalizowaną w brzuszno-bocznej części rdzenia nad jądrem dwuznacznym (nucleus ambiguus). Neurony w DSG są odpowiedzialne za generowanie wzorca połykania, podczas gdy te w VSG rozdzielają polecenia do różnych pul motoneuronów. Podobnie jak w innych CPG, funkcjonowanie centralnej sieci może być modulowane przez obwodowe i centralne wejścia, dzięki czemu wzorzec połykania jest dostosowany do wielkości bolusa.

W obrębie tej sieci główną rolę odgrywają centralne połączenia hamujące, wytwarzające rostrocaudalne hamowanie, które odpowiada rostrocaudalnej anatomii dróg połykania. Tak więc, gdy neurony kontrolujące proksymalne części traktu są aktywne, te, które dowodzą bardziej dystalnymi częściami są hamowane. Poza rodzajem połączeń między neuronami, wewnętrzne właściwości neuronów, zwłaszcza neuronów NTS, prawdopodobnie również przyczyniają się do kształtowania i określania czasu trwania wzorca połykania.

Przełykający CPG jest elastycznym CPG. Oznacza to, że przynajmniej niektóre z neuronów połykających mogą być neuronami wielofunkcyjnymi i należeć do puli neuronów, które są wspólne dla kilku CPG. Jednym z takich CPG jest oddechowy, który został zaobserwowany w interakcji z połykającym CPG.

Generatory rytmuEdit

Centralne generatory wzorca mogą również odgrywać rolę w generowaniu rytmu dla innych funkcji u kręgowców. Na przykład, system wibrysy szczura używa niekonwencjonalnego CPG do ruchów trzepania. „Podobnie jak inne CPG, generator trzepotania może działać bez korowego wejścia lub sensorycznego sprzężenia zwrotnego. Jednakże, w przeciwieństwie do innych CPG, motoneurony wibrysy aktywnie uczestniczą w rytmogenezie poprzez przekształcanie tonicznych wejść serotoninergicznych we wzorcową produkcję motoryczną odpowiedzialną za ruchy wibrysów.” Oddychanie jest kolejną nielokomotoryczną funkcją centralnych generatorów wzorca. Na przykład, larwalne płazy realizują wymianę gazową w dużej mierze poprzez rytmiczną wentylację skrzeli. Pewne badanie wykazało, że wentylacja płuc w pniu mózgu kijanki może być napędzana przez mechanizm podobny do rozrusznika serca, podczas gdy CPG oddechowy dostosowuje się u dorosłej żaby byka w miarę dojrzewania. Tak więc, CPGs posiadają szeroki zakres funkcji w kręgowcu i są szeroko przystosowalne i zmienne z wiekiem, środowiskiem i zachowaniem.

Mechanizm rytmicznych generatorów: odbicie po zahamowaniuEdit

Rytmiczność w CPG’s może również wynikać z zależnych od czasu właściwości komórkowych, takich jak adaptacja, opóźnione pobudzenie i odbicie po zahamowaniu (PIR). PIR jest wewnętrzną właściwością, która wywołuje rytmiczną aktywność elektryczną poprzez depolaryzację błony po ustąpieniu bodźca hiperpolaryzującego. „Może on być wytwarzany przez kilka mechanizmów, włączając w to prąd kationowy aktywowany przez hiperpolaryzację (Ih) lub dezaktywację prądów wewnętrznych aktywowanych przez depolaryzację. Jest to właściwość wielu neuronów OUN, która czasami powoduje „wybuchy” potencjałów czynnościowych następujące bezpośrednio po hamującym wejściu synaptycznym. „Z tego powodu sugeruje się, że PIR może przyczyniać się do utrzymania aktywności oscylacyjnej w sieciach neuronalnych, które charakteryzują się wzajemnie hamującymi połączeniami, jak te zaangażowane w zachowania ruchowe. Ponadto, PIR jest często uwzględniany jako element w modelach obliczeniowych sieci neuronowych, które obejmują wzajemne hamowanie” Na przykład, „PIR w neuronach receptorów rozciągania raków jest spowodowane przez odzyskanie z adaptacji w trakcie hamującej hiperpolaryzacji. Jedną z cech tego systemu jest to, że PIR występuje tylko wtedy, gdy hiperpolaryzacja jest nałożona na tło pobudzenia, spowodowanego w tym przypadku przez rozciąganie. Odkryli oni również, że PIR może być wywołany w receptorze rozci±gania przez hiperpolaryzuj±ce impulsy pr±dowe. Było to ważne odkrycie, ponieważ pokazywało, że PIR jest wewnętrzną właściwością neuronu postsynaptycznego, związaną ze zmianą potencjału błonowego związaną z hamowaniem, ale niezależną od receptorów przekaźnikowych czy właściwości presynaptycznych. Ten ostatni wniosek przetrwał próbę czasu, oznaczając PIR jako solidną właściwość neuronów OUN w wielu różnych kontekstach. „Ta komórkowa właściwość może być najłatwiejsza do zaobserwowania w obwodzie neuronalnym minoga. Ruch pływacki jest wytwarzany przez naprzemienną aktywność neuronalną pomiędzy lewą i prawą stroną ciała, powodując jego zginanie tam i z powrotem podczas tworzenia ruchów oscylacyjnych. Podczas gdy minóg jest zgięty w lewo, następuje wzajemne hamowanie po prawej stronie, powodując jego rozluźnienie z powodu hiperpolaryzacji. Natychmiast po tym hiperpolaryzującym bodźcu, interneurony używają post-inhibicyjnego odbicia, aby zainicjować aktywność w prawej stronie. Depolaryzacja membrany powoduje jej skurcz, podczas gdy wzajemne hamowanie jest teraz stosowane do lewej strony.

Funkcje u bezkręgowcówEdit

Jak opisano wcześniej, CPG mogą również funkcjonować na różne sposoby u zwierząt bezkręgowych. W mięczaku Tritonia, CPG moduluje odruchowe wycofanie, pływanie ucieczkowe i pełzanie. CPGs są również wykorzystywane w locie u szarańczy i w systemach oddychania u innych owadów. Centralne generatory wzorców odgrywają szeroką rolę u wszystkich zwierząt i wykazują zadziwiającą zmienność i zdolność adaptacji w prawie wszystkich przypadkach.

.