Mechanizmy uszkodzenia neuronów w malarii mózgowej są słabo poznane. Chociaż patogeneza malarii mózgowej jest nie do końca poznana, wgląd w nią może dostarczyć wskazówek na temat mechanizmów uszkodzenia mózgu. Ponadto opisy czynników prognostycznych dla następstw neurokognitywnych oraz badania pośmiertne pozwoliły na pewne ich zrozumienie. Jednak trzy obserwacje nasuwają następujące pytania: 1) w jaki sposób pasożyt w dużej mierze wewnątrznaczyniowy powoduje tak wiele dysfunkcji neuronów? 2) pomimo dużej liczby pasożytów w mózgu większości pacjentów, dlaczego śpiączka jest tak szybko odwracalna po zastosowaniu leczenia i przy bardzo niewielkiej widocznej martwicy tkanek? oraz 3) pomimo podobnego obrazu, dlaczego niektóre dzieci mają słabe wyniki neurologiczne, podczas gdy u innych dochodzi do poprawy z prawie żadnymi deficytami? Podstawowym problemem w ocenie patogenezy malarii mózgowej jest względny brak danych patologicznych lub fizjologicznych dotyczących OUN u ludzi. Ponieważ inwazyjne badania tkanki mózgowej nie są bezpieczne, dostępne dane pochodzą w dużej mierze z badań autopsyjnych. Badania te są jednak ograniczone pod względem wielkości próby i nie mogą dotyczyć potencjalnych różnic u osób, które przeżyły, w porównaniu z pacjentami, którzy zmarli. Biorąc pod uwagę to ograniczenie, większość badań patogenezy została przeprowadzona na modelach zwierzęcych, szczególnie na myszach C57BL/6 lub CBA zakażonych P. berghei ANKA. Chociaż dostarczyły one wielu informacji, istotne różnice w wiedzy na temat patogenezy u ludzi w porównaniu z myszami sugerują, że bezpośrednia ekstrapolacja wyników na malarię mózgową u ludzi może nie być właściwa (19).
Sekwestracja pasożytów w mózgu
Uważa się, że sekwestracja pasożytów w mikrokrążeniu mózgowym jest głównym czynnikiem w patogenezie i wynikających z niej zmian patofizjologicznych w tkance wokół sekwestrowanych pasożytów, co może wyjaśniać, dlaczego wewnątrznaczyniowy pasożyt może powodować dysfunkcję neuronalną i dlaczego niektórzy pacjenci mogą mieć złe wyniki leczenia. Najwyraźniej istnieją inne czynniki, ponieważ sekwestracja jest również obserwowana u pacjentów umierających z powodu innych powikłań malarii falciparum (20).
Sekwestracja jest wynikiem przylegania pRBCs do wyściółki śródbłonka (cytoadherencja) przy użyciu białek pochodzących od pasożytów, eksponowanych na powierzchni erytrocytów (21). Grupa antygenów pasożyta, w tym Plasmodium falciparum erythrocyte membrane protein-1 (PfEMP-1), pośredniczy w wiązaniu się z receptorami gospodarza, z których najważniejszym jest międzykomórkowa cząsteczka adhezyjna-1 (ICAM-1), której ekspresja jest podwyższona w obszarach sąsiadujących z sekwestrowanymi pasożytami. Masa sekwestrowanego pasożyta zwiększa się jeszcze bardziej, gdy przylegające erytrocyty aglutynują z innymi pRBC, tworzą rozety z niepasożytniczymi erytrocytami lub wykorzystują zlepianie się płytek krwi do łączenia się ze sobą. Sekwestracja upośledza perfuzję i może pogłębiać śpiączkę z powodu niedotlenienia. Ponadto zdolność pRBC do deformacji i przechodzenia przez mikrokrążenie jest zmniejszona (22). Dlatego też niedotlenienie i nieodpowiednia perfuzja tkanek mogą być głównymi zdarzeniami patofizjologicznymi. Chociaż może dojść do krytycznego zmniejszenia podaży metabolitów (tlenu i glukozy), u większości dzieci istotna martwica tkanki nerwowej jest mało prawdopodobna, ponieważ przy zastosowaniu specyficznego leczenia przeciwmalarycznego śpiączka jest szybko odwracalna. Jednak w obecności zwiększonego zapotrzebowania metabolicznego, takiego jak podczas drgawek i gorączki, ryzyko uszkodzenia neuronów jest większe i może być gorsze, jeśli pacjent ma hipoglikemię (23) lub jeśli przepływ krwi jest dodatkowo upośledzony przez nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (24).
Cytokiny, chemokiny i ekscytotoksyczność
Cytokiny i chemokiny odgrywają złożoną rolę w patogenezie i mają zarówno działanie ochronne, jak i szkodliwe. Antygeny pasożytów uwalniane podczas schizogonii wyzwalają uwalnianie zarówno pro- jak i przeciwzapalnych cytokin. Chociaż równowaga pomiędzy tymi mediatorami jest krytyczna dla kontroli pasożytów, ich rola w patogenezie uszkodzenia neuronów jest niejasna. TNF, najszerzej badana cytokina w malarii mózgowej, zwiększa ekspresję ICAM-1 na śródbłonku naczyń mózgowych, zwiększając cytoadhezję pRBC. W pobliżu obszarów sekwestracji dochodzi do zwiększonej lokalnej syntezy. Ważny jest czas, w którym to następuje, ponieważ we wczesnym okresie choroby TNF może działać ochronnie, ale przedłużający się wysoki poziom przyczynia się do powikłań (25). TNF jest również zaangażowany w regulację transmisji synaptycznej (siła, skalowanie i długotrwałe wzmocnienie) (10). Tak więc zmiany synaptyczne wywołane przez cytokiny mogą przyczyniać się do rozwoju zespołu malarii mózgowej. Pomimo znaczenia TNF w patogenezie, pentoksyfilina, która zmniejsza produkcję TNF przez makrofagi (26,27) i MAb przeciwko TNF (28) nie zmniejszyły śmiertelności.
Kilka innych cytokin i chemokin jest ważnych, a w szczególności interleukina (IL)-1b, IL-6 i IL-10 (29), ale niskie poziomy chemokiny RANTES są niezależnie związane ze śmiertelnością (30). Rola NO jest kontrowersyjna. Związek między aktywnością NO i indukowaną syntazą NO a patogenezą jest niespójny (31,32). NO jest zaangażowany w obronę gospodarza, utrzymanie stanu naczyń i neurotransmisję i uważa się, że jest efektorem dla TNF. Sugeruje się, że cytokiny zapalne zwiększają regulację indukowalnej syntazy NO w komórkach śródbłonka mózgu, co prowadzi do zwiększonej produkcji NO. NO może przekraczać barierę krew-mózg (BBB), dyfundować do tkanki mózgowej i zakłócać neurotransmisję, a zatem może być częściowo odpowiedzialny za odwracalną śpiączkę (33).
Inne produkty zapalenia, takie jak metabolity szlaku kynureninowego – kwas chinolinowy i kynureninowy – mogą być również ważne w patogenezie. Kwas chinolinowy jest agonistą receptora NMDA i ekscytotoksyną. Powoduje on drgawki w zwierzęcych modelach chorób mózgu, podczas gdy kwas kynureninowy jest antagonistą i ogólnie uważa się go za neuroprotekcyjny. Pobudzenie przez kwas chinolinowy może przyczyniać się do drgawek w malarii mózgowej. U dzieci obserwuje się stopniowy wzrost stężenia kwasu chinolinowego w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) w grupach wyników o rosnącym nasileniu (34), chociaż u dorosłych zwiększone stężenie wiązało się z upośledzeniem czynności nerek (35). Ze względu na rolę receptorów NMDA w modulowaniu neurotransmisji i jako agonistów, wysokie stężenia kwasu chinolinowego mogą mieć długotrwały szkodliwy wpływ na funkcje poznawcze.
Endothelial Injury, Apoptosis, BBB Dysfunction, and Intracranial Hypertension
Cytoadherencja pRBCs do śródbłonka inicjuje kaskadę zdarzeń rozpoczynających się od transkrypcji genów zaangażowanych w zapalenie, sygnalizację komórka-komórka i transdukcję sygnału, co skutkuje aktywacją śródbłonka, uwolnieniem mikrocząsteczek śródbłonka (EMPs) i apoptozą komórek gospodarza (36). W naczyniach zawierających pRBC dochodzi do powszechnej aktywacji śródbłonka, a w porównaniu z innymi powikłaniami malarii falciparum, u pacjentów w śpiączce obserwuje się znaczny wzrost krążących EMPs (37). Ponadto, interakcje pomiędzy pRBC a płytkami krwi (które wytwarzają mikrocząsteczki płytkowe) powodują dalsze uszkodzenie komórek śródbłonka poprzez bezpośredni efekt cytotoksyczny (38). Naprawa uszkodzonego śródbłonka jest również upośledzona, ponieważ nie udaje się zmobilizować wystarczającej ilości krążących komórek progenitorowych śródbłonka (39), a poziomy osoczowych regulatorów śródbłonka, angiopoetyny-1 i angiopoetyny-2, są zmienione (40).
W modelach mysich apoptoza obserwowana jest najpierw w komórkach śródbłonka, a następnie w neuronach i glejach (41); bodźcem jest kontakt pRBCs ze śródbłonkiem (42) (ryc. 1). Dochodzi do akumulacji aktywowanych/efektorowych limfocytów CD8. Apoptoza może być indukowana przez proces zależny od perforyny, ponieważ objawy mózgowe nie są obserwowane w modelach pozbawionych perforyny, a jedynie w formach dzikich, które wykazują wysoki wzrost mRNA perforyny (43). Opisano cztery wzorce uszkodzenia aksonów: pojedyncze aksony, rozproszone lub bardziej ogniskowe plamy miąższowe i ciała komórek neuronalnych (44), a uszkodzenie aksonów jest skorelowane z mleczanem osocza i głębokością śpiączki. Aksony u dzieci wydają się być bardziej podatne na uszkodzenie, ponieważ mediana poziomu białka tau związanego z mikrotubulami w płynie mózgowo-rdzeniowym jest 3-krotnie wyższa niż u dorosłych (45). Zwiększona podatność na uszkodzenia może tłumaczyć większą częstość występowania następstw u dzieci.
Zmiany w i wokół mózgowego mikronaczynia z sekwestrowanymi pasożytami Plasmodium falciparum. Schematyczny rysunek przedstawiający zmiany w i wokół naczynia mózgowego z sekwestracją pRBCs. Cytoadherencja spasożytowanych erytrocytów do śródbłonka i sekwestracja spasożytowanych i niespasożytowanych komórek w kapilarze mózgowej lub żyle podwpustowej inicjuje proces zapalny, aktywację śródbłonka, uwalnianie EMPs i apoptozę w eksponowanym obszarze. W miejscu cytoadherencji, BBB jest prawdopodobnie zaburzona i występuje zwiększona odpowiedź zapalna w obszarze okołonaczyniowym ze zwiększonym uwalnianiem cytokin prozapalnych.
Makrofagi okołonaczyniowe wokół naczyń z pasożytami wyrażają receptory takie jak sialoadhesin normalnie obecne tylko wtedy, gdy nastąpił kontakt z białkami osocza (46). Chociaż zaburzenia w miejscach sekwestracji mogą narażać neurony na kontakt z białkami osocza, nie zaobserwowano znaczącego wycieku białek osocza do przestrzeni okołonaczyniowych (47). Mimo to, nadciśnienie wewnątrzczaszkowe jest powszechne u afrykańskich dzieci; do 40% dzieci z głęboką śpiączką mają obrzęk mózgu na tomografii komputerowej (48). Dysfunkcja BBB może przyczynić się do nadciśnienia, chociaż zwiększona objętość mózgu może być spowodowane przez sekwestrację i zwiększony mózgowy przepływ krwi z napadów, hipertermia, lub anemia.
Intracranial nadciśnienie zmniejsza ciśnienie perfuzji mózgowej, odżywcze i dostawy tlenu i może prowadzić do globalnego urazu niedokrwiennego, przepukliny, kompresji pnia mózgu i śmierci (24,49). Uszkodzenie niedokrwienne jest widoczne na ostrej tomografii komputerowej, a wzór uszkodzenia jest zgodny z krytycznym obniżeniem ciśnienia perfuzyjnego (48). W badaniach rekonwalescencyjnych u tych chorych stwierdza się zanik mózgu. Wiele dzieci z ciężkim nadciśnieniem jest wypisywanych ze spastycznym niedowładem czterokończynowym, a następnie z ciężką niezdolnością do nauki (24).
Cerebral Blood Flow and Perfusion
Pacjenci z malarią mózgową mają zwiększony mózgowy przepływ krwi. Ten wzrost jest prawdopodobnie adaptacyjną odpowiedzią na wysokie zapotrzebowanie metaboliczne, aby dopasować dostarczanie tlenu i składników odżywczych do wymagań, ponieważ saturacja tlenu w żyle szyjnej pozostaje w granicach normy (50). Jednakże, ostatnie badania siatkówki dostarczyły dowodów na zmniejszenie lokalnej perfuzji (51,52). W oku u większości dzieci z malarią mózgową obserwuje się liczne dyskretne obszary (100-1000 μm) wybielenia siatkówki. Obszary te mają upośledzoną perfuzję kapilarną w angiografii fluoresceinowej (51), ryc. 2. Fizjologicznie, zmniejszona miejscowa perfuzja jest związana z nieprawidłowym elektroretinogramem (52). Jeśli siatkówka odzwierciedla wydarzenia w mózgu, podobne utrudnienia mogą być obecne w mózgu, a śpiączka w malarii mózgowej może być częściowo wynikiem niedostatecznej perfuzji w wielu, ale małych obszarach mózgu. Ponieważ obszary mózgu dotknięte chorobą są niewielkie, przy wczesnym leczeniu i szybkim usunięciu niedrożności dochodzi do minimalnej martwicy tkanek, a wczesne przywrócenie perfuzji może tłumaczyć niemal całkowite odzyskanie funkcji neurologicznych u większości pacjentów. Jednak narażenie na niedotlenienie nadal pozostawia wiele dzieci z subtelnymi (np. poznawczymi) deficytami. U tych, którzy umierają lub doznają ciężkiego uszkodzenia mózgu, masa sekwestrowana może być większa, utrudnienie przepływu krwi niełatwo odwracalne, a uszkodzenie hipoksyjne i niedokrwienne bardziej rozległe (53).
Zmiany siatkówki i angiografia fluoresceinowa u dziecka z malarią mózgową. Dzień 1 (przyjęcie do szpitala to d 0): (A) Kolorowe zdjęcie dna oka dziecka z malarią mózgową; widoczne liczne krwotoki siatkówkowe. Brak istotnych zmian w stosunku do stanu wyjściowego. (B) Angiografia fluoresceinowa pokazuje liczne obszary nieperfuzji siatkówki. Są one wyraźniej odgraniczone niż w d 0 (przyjęcie). (C) Przy większym powiększeniu i w późniejszym przebiegu angiografii widoczny jest łagodny przeciek na granicy stref perfundowanych i nieperfundowanych. Przeciek może sugerować dysfunkcję bariery krew-siatkówka. Trzecia doba śpiączki: (D) Niewielka zmiana w wyglądzie w porównaniu z d 1. (E) Widoczna jest jednak znaczna poprawa w obszarach nieperfuzji. (F) Przy większym powiększeniu i w późniejszym przebiegu angiografii nadal obserwuje się wyciek fluoresceiny z reperfundowanych kapilar i kapilar znajdujących się wcześniej na granicy nieperfuzji. Fotografie dzięki uprzejmości Dr. Nicholas Beare-Royal Liverpool University Hospital and the Wellcome Trust-Liverpool School of Hygiene and Tropical Medicine Program in Malawi.
Regionalny przepływ krwi może być również zmieniony. W przezczaszkowym badaniu dopplerowskim nieprawidłowości sonograficzne były związane z deficytami lateralizacji u sześciorga z 11 dzieci, u których po wyzdrowieniu wystąpiły poważne deficyty funkcjonalne (54), natomiast u pacjentów z ciężkim nadciśnieniem wewnątrzczaszkowym obserwowano liniową zależność między ciśnieniem perfuzji mózgowej a prędkością przepływu krwi, co sugeruje, że autoregulacja była zaburzona. Ponadto, cechy sonograficzne sugerujące postępujące nadciśnienie wewnątrzczaszkowe były widoczne u niektórych, którzy później zmarli.
Zajęcia
Plazmodium falciparum jest epileptogenne, a ryzyko wystąpienia napadów wzrasta wraz z parazytemią (55). Napady są częstą cechą dziecięcej malarii mózgowej; >80% jest przyjmowanych z napadami, a napady nawracają u 60% podczas przyjęcia (56). W innych modelach opisano nieodwracalne uszkodzenie neuronów po długotrwałej aktywności napadowej; w ciągu kilku dni na MRI rozpoznaje się obrzęk (57), ale z czasem jest on zastępowany przez miejscowy zanik i glejozę (58). Nie ma jednak zgodności co do tego, czy napady są przyczyną uszkodzenia mózgu, czy też manifestacją uszkodzonego mózgu (59,60). Tak więc, chociaż profilaktyczne leki przeciwdrgawkowe w urazowym uszkodzeniu mózgu (TBI) zapobiegały natychmiastowemu nawrotowi napadów, to nie zmniejszały ryzyka wystąpienia padaczki w późniejszym okresie (61). Podobnie, profilaktyczny fenobarbital w dużych dawkach u dzieci z malarią mózgową istotnie zmniejszał częstość nawrotów napadów (62), ale nie poprawiał wyników poznawczych (63). Jednak w tym badaniu profilaktyczny fenobarbital był związany ze zwiększoną śmiertelnością (z powodu depresji oddechowej), a badanie wyników poznawczych obejmowało tylko połowę pierwotnej kohorty. Prawdopodobny scenariusz jest taki, że uszkodzenie mózgu jest spowodowane przez czynnik szkodliwy inicjujący napad. Przedłużające się napady mogą pogorszyć ten uraz i uruchomić błędne koło urazu neuronalnego i większej liczby napadów.
Depth, Duration, and Cause of Coma
Zasugerowano, że malaria mózgowa nie jest pojedynczym jednorodnym zespołem, a raczej czterema odrębnymi grupami: przedłużonym stanem po ataku, ukrytym stanem padaczkowym, ciężkimi zaburzeniami metabolicznymi i pierwotnym zespołem neurologicznym (64). Piątą grupę mogą stanowić pacjenci z fałszywą malarią mózgową, u których śpiączka ma inne przyczyny, a parazytemia jest przypadkowa (8).
Pacjenci z przedłużonym stanem poinfekcyjnym mają śpiączkę wtórną do napadów drgawkowych, odzyskują przytomność w ciągu 6 h i dobrze rokują neurologicznie. Mimo że napady różnią się od prostych napadów gorączkowych, mogą u nich występować te same czynniki ryzyka. Z drugiej strony, u osób z nawracającym stanem padaczkowym po długotrwałych napadach występuje śpiączka. Objawy fizyczne aktywności napadów są często tak minimalne, że mogą nie zostać rozpoznane. Niewykrycie tego stanu może być katastrofalne w skutkach, ponieważ chorzy ci są niedotlenieni i hiperkarbemiczni z powodu hipowentylacji i zagrożeni aspiracją. Wynik neurokognitywny może zależeć od tego, jak długo trwały napady.
Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami metabolicznymi mogą odzyskać przytomność kilka godzin po resuscytacji. Upośledzenie świadomości jest zjawiskiem wtórnym do niekorzystnego środowiska. Ponownie, przedłużające się okresy hipoglikemii lub kwasicy mogą powodować dysfunkcję neuronów lub śmierć, a wynik może zależeć od czasu trwania ekspozycji wśród osób, które przeżyły.
Śmierć i następstwa neurologiczne mogą wynikać z różnych mechanizmów. U dzieci z Gambii następstwa neurologiczne były związane z powtarzającymi się napadami drgawek oraz głęboką i długotrwałą śpiączką, natomiast zgon był związany z hipoglikemią i kwasicą, co sugeruje, że większość wczesnych zgonów w malarii mózgowej może wynikać z nadmiernych zaburzeń metabolicznych (65). Wczesna korekta tych zaburzeń może dać czas na ostateczne leczenie. Ostatnie badania II fazy albuminy jako płynu resuscytacyjnego poparły to twierdzenie (66) i doprowadziły do trwającego badania Fluid Expansion as Supportive Therapy dla bardzo chorych dzieci w kilku afrykańskich szpitalach.
Pacjenci z pierwotnym zespołem neurologicznym występują z napadami często bez poważnych zaburzeń metabolicznych i mają najgorsze wyniki neurokognitywne. Nie są silnie niedokrwione, a śpiączka utrzymuje się przez 24-48 h po ustąpieniu napadów. Częste jest nadciśnienie wewnątrzczaszkowe. Śpiączka może być pierwotną konsekwencją wewnątrzczaszkowej sekwestracji pasożytów malarii.
Patogeneza niektórych specyficznych zaburzeń
Kognitywne następstwa.
W badaniu prospektywnym, długoterminowe zaburzenia poznawcze opisano u 25% dzieci (18). W badaniach retrospektywnych udokumentowano wskaźniki na poziomie 14-24% (17,67). Czynniki ryzyka wystąpienia zaburzeń poznawczych obejmowały hipoglikemię, napady drgawkowe, głębokość i czas trwania śpiączki oraz hiporefleksję (18,23,67,68). Tylko jedno badanie dotyczyło immunopatogenezy zaburzeń poznawczych (29). W tym badaniu stężenie wielu cytokin i chemokin w surowicy nie korelowało z upośledzeniem funkcji poznawczych 6 miesięcy po wypisie ze szpitala, ale stężenie TNF w płynie mózgowo-rdzeniowym korelowało z pamięcią roboczą i uwagą, co sugeruje, że podwyższone stężenie TNF w OUN niekorzystnie wpływa na długoterminowe wyniki poznawcze. Niedostatek literatury dotyczącej czynników ryzyka zaburzeń poznawczych podkreśla potrzebę dodatkowych badań w tej dziedzinie.
Uszkodzenia mowy i języka.
Malaria mózgowa jest główną przyczyną nabytych zaburzeń językowych w tropikach; 11,8% dzieci, które przeżyły, ma deficyty, szczególnie w zakresie słownictwa, mowy receptywnej i ekspresyjnej, znajdowania słów i fonologii. Większość deficytów obserwuje się u podgrupy dzieci, z których część ma współistniejące zaburzenia funkcjonowania niewerbalnego, pamięci lub uwagi (69). Patogeneza jest słabo poznana; nie jest jasne, czy deficyty językowe są częścią globalnego uszkodzenia, czy też ciężka malaria powoduje uszkodzenie specyficznych ośrodków językowych. Badania z zastosowaniem obrazowania funkcjonalnego mogą być przydatne w określeniu patogenezy.
Padaczka.
Padaczka rozwija się u ∼10% narażonych dzieci miesiące do lat po ekspozycji (16), a skumulowana częstość występowania zwiększa się z czasem (70). Chociaż napady w malarii mózgowej występują w kontekście choroby gorączkowej i wiele z nich ma złożone cechy, padaczka w płacie skroniowym jest rzadka; zamiast tego obserwuje się głównie uogólnione napady toniczno-kloniczne i wtórnie uogólnione (71). Patogeneza padaczki jest słabo poznana, chociaż może być konsekwencją ogniskowego niedotlenienia/uszkodzenia niedokrwiennego w obszarach granicznych krążenia mózgowego (56,72) lub globalnego uszkodzenia niedokrwiennego (48,72).
Ostatnie koncepcje epileptogenezy stawiają hipotezę, że u chorych narażonych na uszkodzenie mózgu może dojść do powstania w mózgu wielu obszarów nadpobudliwych sieci, z których każdy ma inne prawdopodobieństwo napadu i niezależne wyładowania. Kliniczne napady mogą wystąpić, gdy te wyładowania połączą się i obejmą większą część otaczającego prawidłowego mózgu (73). Koncepcja ta była badana na modelach zwierzęcych i u pacjentów z nieuleczalną padaczką płata skroniowego, u których występuje rozległa utrata komórek nerwowych, glioza, rozrost aksonów i tworzenie nowych synaps w hipokampie. W ocalałych neuronach i glejach dochodzi do ekspresji genów kodujących kanały jonowe i receptory – zmiany te uważa się za odpowiedzialne za zmienione cechy fizjologiczne uszkodzonego regionu (74). Jeśli koncepcja ta jest prawdziwa, w malarii mózgowej hipoksyjne/niedokrwienne uszkodzenie neuronów w obszarach nieperfuzji może być przypadkowym mechanizmem.
Zaburzenia zachowania i zaburzenia neuropsychiatryczne.
W przypadku dzieci problemy z zachowaniem obejmują nieuwagę, impulsywność i nadpobudliwość, zaburzenia zachowania i upośledzenie rozwoju społecznego. Obserwuje się również zachowania obsesyjne, samookaleczające i destrukcyjne (17,55) (Richard Idro, obserwacje własne). Objawy rozwijają się po 1-4 miesiącach od ekspozycji, a patogeneza jest niejasna. U dorosłych, neurologiczny zespół pomalaryczny (Tabela 1) rozwija się po usunięciu pasożytów (75). Patogeneza jest również niejasna. Potrzebne są badania prospektywne, aby jasno opisać te problemy, zbadać patogenezę i rozpocząć badania terapeutyczne.
Podsumowując, cytoadherencja i sekwestracja pRBCs w mikrokrążeniu mózgowym inicjują lokalne uszkodzenie śródbłonka i apoptozę, zapalenie, dysfunkcję BBB, obrzęk mózgu i nadciśnienie wewnątrzczaszkowe. Sekwestracja upośledza miejscową perfuzję i może powodować uraz hipoksyjny. Nieprzyjemne bodźce i epileptogenne pasożyty wywołują napady drgawkowe, które z kolei mogą uruchomić błędne koło uszkodzenia mózgu i kolejnych napadów. Ciężka dezorganizacja metaboliczna może pogorszyć uraz. Rozległość uszkodzenia mózgu może zależeć od przyczyny śpiączki, stopnia niedrożności mikronaczyniowej i odpowiedzi zapalnej, czasu ekspozycji, obecności współistniejących powikłań, takich jak wstrząs, oraz dostępności i szybkości interwencji. W celu poprawy wyników, różne mechanizmy urazu mogą wymagać odrębnych interwencji.
.