Chemodenervation for treatment of limb spasticity following spinal cord injury: a systematic review

Search strategy

W wyniku przeszukania elektronicznej bazy danych uzyskano 415 artykułów, z czego 58 to duplikaty (Rycina 1). Dodatkowe 13 artykułów zostało dodanych poprzez skanowanie list referencyjnych. Po przejrzeniu tytułów i streszczeń, do szczegółowej analizy pozostało 58 artykułów. Po zastosowaniu kryteriów włączenia do przeglądu włączono 19 artykułów.

Rysunek 1
figura1

Schemat wyboru badań. CDSR, Cochrane Database of Systematic Reviews; CENTRAL, Cochrane Central Register of Controlled Trials.

Badania

Dziewięć badań dotyczyło stosowania BoNT,26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, a 10 badań dotyczyło fenolu/alkoholu35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42, 43, 44 do leczenia spastyczności w SCI z chemodenerwacją. W wyniku przeszukania literatury nie zidentyfikowano żadnych badań z randomizacją ani innych niż RCT dotyczących leczenia spastyczności w populacji o ⩾50% uczestników z SCI, co wyklucza zastosowanie PEDro oraz Downs i Black Scale do oceny jakości. W jednym RCT przeprowadzonym przez Richardsona i wsp.45 wzięło udział 6 z 52 uczestników z SCI; nie byliśmy jednak w stanie uzyskać danych na poziomie uczestników, dlatego badanie to zostało wykluczone. Wszystkie włączone badania nie były zaślepione; ryzyko błędu było zatem wysokie dla wszystkich włączonych badań. Żadne z badań nie było odpowiednio zasilane.

Opis miar wyników

W badaniach zastosowano łącznie 43 różne miary wyników (Tabela 1). W sumie 25 pomiarów zostało zaklasyfikowanych do domeny ICF struktura i funkcja ciała, 15 do domeny aktywność, żaden do domeny uczestnictwo i czynniki środowiskowe/osobiste, a trzy nie pasowały do żadnej z czterech domen. W żadnym z badań nie zastosowano pomiaru wyników mierzącego jakość życia. Najczęściej stosowaną miarą wyników był wskaźnik MAS (n=10).

Chemodenerwacja za pomocą BoNT

BoNT jest wstrzykiwany do spastycznych mięśni w celu wywołania osłabienia poprzez blokadę połączenia nerwowo-mięśniowego. Toksyna jest internalizowana przez presynaptyczny neuron ruchowy, gdzie hamuje uwalnianie acetylocholiny poprzez zaburzenie funkcji kompleksu SNARE, który jest wymagany do egzocytozy pęcherzyków presynaptycznych.2 Istnieją dwa serotypy BoNT do stosowania w leczeniu spastyczności: Typ A (na przykład Botox, Dysport, Xeomin) i Typ B (Myobloc). Mechanistycznie różnią się one miejscem wiązania w kompleksie SNARE.46 Jednak efekt końcowy jest taki sam – acetylocholina nie jest uwalniana, transmisja nerwowo-mięśniowa zostaje zahamowana i dochodzi do niedowładu mięśni. Klinicznie efekt działania BoNT może utrzymywać się przez 2-6 miesięcy. Z czasem kiełkowanie kolateralne i odrastanie zakończeń nerwowych odwróci skutki działania BoNT.9

Wpływ BoNT na osoby z SCI opisano w trzech badaniach poziomu 4 typu pre-post26, 27, 28 i sześciu badaniach poziomu 5 (jeden retrospektywny przegląd wykresów,29 pięć serii przypadków/badań30, 31, 32, 33, 34). Wyniki włączonych badań podsumowano w Tabeli 2. We wszystkich badaniach badano BoNT serotypu A. Dawki całkowite były różne i wynosiły od 50 do 400 U (Botox) lub od 400 do 2360 U (Dysport). Czas obserwacji po wstrzyknięciu wynosił w poszczególnych badaniach od 14 dni do 6 miesięcy. W dwóch z badań przed-poszerzających udział wzięła tylko część uczestników z SCI: Opara i wsp.27 włączyli również uczestników ze stwardnieniem rozsianym, a Beseler i wsp.28 włączyli uczestników po udarze i urazie mózgu. Jedna seria przypadków31 obejmowała również pacjentów po udarze mózgu. Tylko wyniki odnoszące się do uczestników z SCI są opisane w tym przeglądzie.

Wszystkie badania27, 28, 30, 31, 32, 33 mierzące MAS zgłosiły zmniejszenie w co najmniej jednym punkcie w odpowiedzi na BoNT. W większości badań26, 27, 28, 29, 31, 33 odnotowano również poprawę wyników funkcjonalnych w domenie aktywności ICF. Jednak poprawa w MAS nie zawsze wiązała się z poprawą funkcjonowania; 8 z 19 uczestników serii przypadków Hecht i wsp.30 przerwało wstrzyknięcia BoNT z tego powodu. Większość uczestników zauważyła zauważalne zmniejszenie spastyczności. Jednak tylko uczestnicy z istotną globalną subiektywną poprawą zdecydowali się na kontynuację wstrzyknięć.

W niewielkim (n=28) retrospektywnym przeglądzie wykresów dokonanym przez Marciniaka i wsp.29 nie wykazał różnic w poprawie między AISA Impairment Scale (AIS) A versus B,C lub D (40% versus 70%, P=0,315), wstrzyknięciem w ciągu ⩽1 roku od SCI versus >1 roku (60% versus 65%, P=1.000) lub wstrzyknięcie do kończyny górnej versus dolnej (65% versus 64%, P=1,000).

Zdarzenia niepożądane związane z wstrzyknięciami BoNT

Cztery28, 29, 33, 34 z dziewięciu badań nie przedstawiły sprawozdań dotyczących zdarzeń niepożądanych. Bernuz i wsp.26 podali, że u 3/15 uczestników wystąpiło późniejsze osłabienie zgięcia biodra po wstrzyknięciu rectus femoris, pomimo braku osłabienia prostowników kolana. Nie podano, czy osłabienie to miało wpływ na zdolność chodzenia, nie przeprowadzono też subanalizy dotyczącej tego, czy wyniki były gorsze u tych osób. Czas trwania osłabienia nie został opisany. Hecht i wsp.30 opisali 3/19 przypadków przemijającego osłabienia mięśni kończyn dolnych, ale również nie podali czasu trwania osłabienia ani wpływu na zdolności funkcjonalne. Hecht i wsp.30 opisali również 1/19 przypadków zlokalizowanego bólu mięśni po wstrzyknięciu z podwyższonym poziomem CK, z późniejszymi badaniami wykazującymi obwodową neuropatię i miopatię. Autorzy uważali, że te wyniki były niezależne od wstrzyknięcia.

Poziomy dowodów, BoNT

Istnieją dowody poziomu 4 i poziomu 5, oparte na trzech badaniach przed-postnych,26, 27, 28 jednym retrospektywnym przeglądzie wykresów29 i pięciu seriach przypadków/badaniach,30, 31, 32, 33, 34 że BoNT ma zmienny wpływ na spastyczność kończyn dolnych w SCI. Ogólnie rzecz biorąc, odnotowano poprawę w pomiarach wyników dotyczących budowy i funkcji ciała (na przykład MAS) oraz czynności (na przykład chodu). Jednak poprawa w zakresie MAS o co najmniej jeden punkt niekoniecznie przekładała się na poprawę w zakresie czynności lub subiektywnej globalnej poprawy. Istnieją dowody na poziomie 5, że BoNT może poprawić funkcję kończyn górnych u osób ze spastycznością po SCI29 i że nie ma różnicy w wynikach między osobami z AIS A i AIS B-D, niezależnie od tego, czy wstrzyknięcia są wykonywane ⩽1 rok czy ⩾1 rok po urazie, czy w kończyny górne czy dolne.29. Jednak mała liczebność próby i wysokie ryzyko błędu systematycznego ograniczają jednoznaczne wnioski i oczywiste jest, że konieczne są dalsze badania w celu potwierdzenia korzyści ze stosowania BoNT w leczeniu spastyczności u osób z SCI.

Chemodenerwacja fenolem/alkoholem

Fenol i etanol pośredniczą w swoim działaniu poprzez bezpośrednią neurolizę nerwów zaopatrujących spastyczne mięśnie. Wstrzyknięcie tych środków w obszar nerwu powoduje denaturację i zwłóknienie, co zakłóca transmisję nerwową i dlatego może zmniejszyć łuki odruchowe, które są odpowiedzialne za nadruchliwość mięśni.2 Czas trwania efektu jest bardzo zmienny, ale uważa się, że pewien stopień trwałej denerwacji występuje przy każdym wstrzyknięciu. Wpływ fenolu/alkoholu na osoby z SCI został opisany w czterech badaniach poziomu 4 pre-post35, 36, 37, 38 i sześciu badaniach poziomu 5 (5 serii przypadków/badań,40, 41, 42, 43, 44 jeden retrospektywny przegląd wykresów39). Wyniki tych badań podsumowano w tabeli 3.

Siedem35, 36, 37, 38, 39, 41, 43 z 10 badań dotyczyło wstrzyknięć fenolu o objętości od 0,3 do 10 ml i stężeniu od 5 do 6%. Stężenie alkoholu stosowane w trzech seriach przypadków/badaniach40, 42, 44 wynosiło od 68 do 100%, a objętości od 7,5 do 10 ml. Uchikawa i wsp.37 wstrzykiwali punkty motoryczne mięśnia podłopatkowego, a Koyama i wsp.41 punkty motoryczne mięśnia psoas. We wszystkich pozostałych badaniach neuroliza dotyczyła nerwów obwodowych w kończynach dolnych.

Badania Ghai i wsp.35 oraz Wassef i wsp.38 obejmowały uczestników ze spastycznością niezwiązaną z SCI. Ponieważ uczestnicy z SCI stanowili ⩾50% prób, a my nie byliśmy w stanie uzyskać danych na poziomie pacjenta, uwzględniono dane dotyczące całej grupy badanej.

Ghai i wsp.,35 Yasar i wsp.39 oraz Uchikawa i wsp.37 wykorzystali MAS jako pierwszorzędową miarę wyniku, w innych badaniach wybór miar wyniku był różny. W trzech opisach przypadków42, 43, 44 nie podano formalnych miar wyników, a zamiast tego przedstawiono opisy jakościowe.

Termin oceny po wstrzyknięciu różnił się w poszczególnych badaniach od 1 h do 3 miesięcy. Czas trwania poprawy wynosił 6 miesięcy w badaniu Takenaka i wsp.,43 3-4 miesiące w badaniu Singler i wsp.,42 i 6 miesięcy w badaniu Ghai i wsp.,40 w zależności od miary wyniku. We wszystkich pozostałych badaniach nie komentowano czasu trwania poprawy, chociaż korzyści były nadal obecne po 2 miesiącach w badaniu Gunduz i wsp.36 oraz po 3 miesiącach w badaniu Ghai i wsp.35 Wassef i wsp.38 stosowali dwie różne techniki celowania w nerw zasłonowy (technika międzypowięziowa w porównaniu z techniką tradycyjną) i nie stwierdzili różnic między tymi dwiema metodami.

Ogółem w badaniach dotyczących wstrzyknięć do kończyn dolnych odnotowano poprawę w zakresie pomiarów wyników dotyczących struktury i funkcji ciała, takich jak MAS i ból w wizualnej skali analogowej (VAS). W jedynym badaniu dotyczącym spastyczności kończyny górnej, przeprowadzonym przez Uchikawa i wsp., stwierdzono poprawę w zakresie biernego ruchu i skali bólu VAS bez poprawy w MAS po podaniu fenolu do punktów motorycznych mięśnia podłopatkowego. W badaniach, w których analizowano wyniki pomiarów aktywności, konsekwentnie stwierdzano poprawę. Ghai i wsp.35,40 oraz Wassef i wsp.38 stwierdzili poprawę wyniku w zakresie higieny, który mierzył zdolność personelu pielęgniarskiego do uzyskania dostępu do okolicy krocza. Ghai i wsp.35 odnotowali również poprawę wyniku chodu po neurolizie, mierzoną skalą chodu (0=zdolny do chodzenia bez trudności, 3=niezdolny do chodzenia) u trzech ambulatoryjnych uczestników, chociaż nie podano, czy uczestnicy ci mieli SCI. Kontrola chodu po wstrzyknięciu wykazała zmniejszenie nożycowania bioder, poprawę równowagi i szybkości chodu. Wszyscy oni jednak nadal potrzebowali urządzeń wspomagających do poruszania się. Uchikawa i wsp.37 mierzyli funkcję barku za pomocą „pozycji jedzenia” w Functional Independence Measure i odnotowali znaczną poprawę po wstrzyknięciu fenolu.

Zdarzenia niepożądane związane ze wstrzyknięciami fenolu/alkoholu

W badaniu Ghai i wsp.,35 u 2/20 uczestników wystąpiła dysestezja skórna, która utrzymywała się od siedmiu do dziesięciu dni po wstrzyknięciu. U jednego uczestnika wystąpiło również zwłóknienie w miejscu wstrzyknięcia 20 dni po wstrzyknięciu. Odnotowano, że u żadnego z uczestników nie wystąpiło zapalenie neuronu ani wtórny ból związany z deafferentacją. Gunduz i wsp.36 podali, że u 1/36 uczestników rozwinęła się dysestezja skórna trwająca 19 dni. Ghai i wsp.40 nie zgłosili zdarzeń niepożądanych u dwóch z trzech uczestników.

Poziomy dowodów, fenol/alkohol

Istnieją dowody na poziomie 4 i 5 z czterech badań przed-po, 35, 36, 37, 38, jednego retrospektywnego przeglądu wykresów39 i czterech serii przypadków/badań40, 41, 43, 44, że chemodenerwacja za pomocą fenolu/alkoholu poprawia spastyczność kończyn mierzoną wynikami dotyczącymi struktury i funkcji ciała (na przykład MAS, AS, wizualna skala analogowa bólu i zakres ruchu). Istnieją dowody poziomu 5, pochodzące z retrospektywnego przeglądu wykresów39 , że neuroliza fenolem nerwów obturatorowych poprawia ciśnienie w miejscu siedzenia pośladka, co przypuszczalnie zmniejszyłoby ryzyko powstawania odleżyn u osób ze spastycznością przywodzicieli biodra spowodowaną SCI. Istnieją dowody poziomu 4 (dwa badania pre-post35, 38) i dowody poziomu 5 (jedna seria przypadków40) na zmniejszenie trudności w wykonywaniu czynności higienicznych w okolicy krocza po zastosowaniu neurolizy fenolowej nerwów obturatorowych u osób ze spastycznością przywodzicieli z SCI. Istnieją dowody poziomu 4 z jednego badania pre-post35 na poprawę chodu po wstrzyknięciu fenolu do nerwów obturatorowych, chociaż nie wiadomo, czy trzej ambulatoryjni uczestnicy mieli SCI versus stwardnienie rozsiane lub kręgosłup Kocha. Istnieją dowody na poziomie 4 z jednego badania pre-post37 z udziałem ⩾50% uczestników z SCI, że wstrzyknięcie fenolu w punkty motoryczne nerwu podłopatkowego poprawia wynik „pozycji jedzenia” mierzony za pomocą Functional Independence Measure. Biorąc pod uwagę ograniczoną liczbę badań, małą liczebność próby oraz fakt, że dwa z czterech badań przed-po obejmowały uczestników o etiologii innej niż SCI, konieczne są dalsze badania w celu ustalenia, czy chemodenerwacja z użyciem fenolu/alkoholu jest bezpieczną i skuteczną interwencją w leczeniu spastyczności w SCI.

.

Dodaj komentarz