Dyskusja
W niniejszym badaniu sformułowano wytyczne dotyczące dawki obciążającej dla szybkiej korekty niedoboru witaminy D przy użyciu solubilizowanego cholekalcyferolu. Obliczenie dawki wymaganej do normalizacji stężenia 25-OHD3 w surowicy opiera się na stopniu niedoboru witaminy D i masie ciała. Wydaje się, że jest to procedura bezpieczna. W tym badaniu nie zaobserwowano żadnych efektów toksycznych, nie rozwinęła się hiperkalcemia, poziom witaminy D nigdy nie osiągnął niebezpiecznego zakresu, a całkowita supresja poziomu PTH nie została zaobserwowana. Pobieranie próbek było dobrze rozłożone na wszystkie pory roku, w tym lato, co dodatkowo potwierdza bezpieczeństwo proponowanego schematu. Do badania włączono osoby młode i starsze, szczupłe i otyłe, z różnymi chorobami podstawowymi, takimi jak te powszechnie spotykane w ambulatorium chorób wewnętrznych w szpitalu ogólnym. Dlatego też opisane podejście można zastosować u szerokiego grona osób, jednak nie jest ono ważne w przypadku zaburzeń wchłaniania. Po osiągnięciu poziomu docelowego wymagana będzie dawka podtrzymująca, aby utrzymać poziom 25-OHD3 w surowicy na poziomie około 75 nmol/l. Obecne badanie nie dostarcza danych na ten temat. Optymalna dawka podtrzymująca dla solubilizowanego cholekalcyferolu pozostaje do ustalenia i jest to obecnie przedmiotem dalszych badań.
Do niedawna badania nad suplementacją witaminy D ograniczały się głównie do osób starszych, szczególnie tych, które mieszkały w domach opieki, gdzie częstość występowania niedoboru witaminy D wynosi 75% lub więcej. W niektórych badaniach oceniano skuteczność wysokich dawek w odstępach miesięcznych lub 3-miesięcznych, ale w większości badań stosowano oficjalnie zalecaną dawkę cholekalcyferolu 600-800 IU/dobę lub jej odpowiedniki (12, 13, 14, 15, 16). W większości badań stosowano predefiniowane stałe dawki, niezależnie od stopnia niedoboru witaminy D i masy ciała, a skuteczność schematu oceniano po 4-6 miesiącach lub dłużej. Badania te nie zostały zaprojektowane w celu ustalenia wymagań dla dawki obciążającej. Dawka 800 IU/dobę może pomóc w poprawie statusu witaminy D w dłuższej perspektywie, ale nie jest to optymalne podejście do osiągnięcia szybkiej korekty ciężkiego niedoboru witaminy D (16). Według naszych obliczeń, 75-kg pacjent z poziomem 25-OHD3 w surowicy wynoszącym 5 nmol/l będzie potrzebował całkowitej dawki obciążającej 210 000 IU, aby podnieść poziom w surowicy do 75 nmol/l. Jeśli, dla uproszczenia, zakłada się 100% wchłanianie, dzienna dawka 800 j.m. zajmie 3 miesiące, aby podnieść poziom do 30 nmol/l, 5,5 miesiąca, aby podnieść poziom do 50 nmol/l i prawie 9 miesięcy, aby osiągnąć docelowy poziom 75 nmol/l.
Dobrze ustalono, że poziomy 25-OHD3 w surowicy osiągane za pomocą stałej dawki doustnego cholekalcyferolu są odwrotnie związane z masą ciała lub BMI (17, 18). Nie jest to nieoczekiwane, ponieważ osoby otyłe mają niższe wyjściowe stężenie 25-OHD3 niż osoby nieotyłe. Ponadto wzrost stężenia 25-OHD3 w surowicy będzie mniejszy u osób otyłych ze względu na większą objętość dystrybucji spowodowaną znacznym wzrostem tkanki tłuszczowej. Biorąc pod uwagę te aspekty, dostosowaliśmy dawkę obciążającą do masy ciała. Wielowariantowa analiza regresji potwierdziła, że wprowadzenie czynnika „dawka na kg masy ciała” usunęło zależność między wzrostem stężenia 25-OHD3 w surowicy a masą ciała. W badanej populacji wykazano szeroki zakres masy ciała, dlatego uważa się, że równanie jest ważne dla osób szczupłych, normalnych i otyłych. Na razie jednak odradzamy jego stosowanie u osób chorobliwie otyłych, tj. osób z BMI >40 kg/m2. Doświadczenie z tą podgrupą jest wciąż zbyt ograniczone, aby można było wyciągnąć jednoznaczne wnioski.
Dyskusje na temat zapotrzebowania na witaminę D i jej dziennej dawki nie są nowe. Przez lata zalecana dawka dobowa dla dorosłych stopniowo wzrastała z 200 do 800 IU, a ostatnio zaproponowano dawki 1000, a nawet 2000 IU/dobę lub wyższe (19, 20). Jak omówił Vieth w doskonałym przeglądzie na temat suplementacji i bezpieczeństwa witaminy D, wiele zaleceń sprzed 1997 roku nie miało żadnych podstaw naukowych, a nowsze zalecenia są często nadal zbyt niskie (19). Często obawiamy się toksyczności witaminy D, ale zazwyczaj obawy te są nieuzasadnione. Wszystkie opublikowane przypadki toksyczności witaminy D dotyczyły przyjmowania więcej niż 40 000 IU/dzień przez dłuższy okres czasu, z poziomem 25-OHD3 w surowicy przekraczającym >250 nmol/l. Aby osiągnąć takie poziomy, konieczne jest stosowanie przez wiele miesięcy dawek dobowych wynoszących 15 000 IU lub więcej. Najniższa dawka kumulacyjna cholekalcyferolu prowadząca do toksycznych poziomów 25-OHD3 wynosiła 3 600 000 IU podawana w ciągu 3 tygodni (19). Proponowane przez nas dawki obciążające są 10-20 razy mniejsze, co jest kolejnym argumentem przemawiającym za uznaniem ich za bezpieczne.
Dane uzyskane z badania eskalacji dawki u zdrowych mężczyzn o średniej masie ciała 85 kg są interesujące dla porównania z danymi uzyskanymi na podstawie obecnej metody (21). Na podstawie odpowiedzi na doustny cholekalcyferol podawany w dawkach 0, 1000, 5000 lub 10 000 j.m./dobę przez okres 20 tygodni, można było obliczyć, że wzrost spożycia cholekalcyferolu o około 57 j.m./dobę jest potrzebny do ustalenia wzrostu stężenia 25-OHD3 w surowicy o 1 nmol/l. Stosując do naszej populacji i podając przez 8 tygodni, całkowita ilość 57×7×8×50 lub 160 000 IU byłaby wymagana do zwiększenia stężenia 25-OHD3 w surowicy o 50 nmol/l u 85-kg osoby. Jest to porównywalne z 170 000 IU, które są wymagane zgodnie z naszym modelem obliczeniowym. Zaletą naszej metody jest to, że ma ona zastosowanie do szerokiej gamy osób oraz że umożliwia dostosowanie do masy ciała. Wpływ masy ciała jest znaczny: wzrost o 50 nmol/l u osoby ważącej 60 kg będzie wymagał dawki obciążającej 120 000 j.m., podczas gdy osoba ważąca 100 kg będzie wymagała 200 000 j.m.
W obecnym badaniu cholekalcyferol był podawany w dawkach 25 000 j.m./tydzień. Wyższe dawki lub większa częstotliwość dawkowania mogą skrócić okres leczenia, ale nie wiadomo dokładnie, jak wpłynie to na odpowiedź 25-OHD3. Wykazano, że pojedyncze dawki 50 000 lub 100 000 j.m. są bezpieczne i skuteczne. U osób bez otyłości dawki te podnosiły stężenie 25-OHD3 w surowicy do szczytowego poziomu wynoszącego odpowiednio około 15 i 35 nmol/l w ciągu 1-2 tygodni (9, 22). Stosowanie tych wyższych dawek może zmienić farmakokinetykę witaminy D3 w takim stopniu, że może być wymagane obliczenie dostosowanej dawki. Istnieją dowody na to, że bardzo wysokie dawki mogą wysycić reakcje hydroksylacji, zmniejszając w ten sposób wydajność wytwarzania 25-OHD3 w danym okresie czasu (23).
Innym aspektem, który ma znaczenie dla oceny dawek obciążających, jest trwająca debata dotycząca biorównoważności ergokalcyferolu i cholekalcyferolu (8, 9, 23, 24, 25, 26, 27). Wszystkie badania wykorzystujące pojedyncze bolusy lub krótkie okresy leczenia stosunkowo wysokimi dawkami witaminy D wskazują, że cholekalcyferol jest silniejszy niż ergokalcyferol w podnoszeniu stężenia 25-OHD3 w surowicy. Odnosi się to zarówno do drogi doustnej, jak i do drogi i.m. (26). Szacuje się, że cholekalcyferol jest 2-3 razy silniejszy niż ergokalcyferol w zwiększaniu stężenia 25-OHD3 w surowicy. Ta mniejsza siła działania została przypisana krótszemu okresowi półtrwania w wyniku mniejszego powinowactwa do białka wiążącego witaminę D (24). W przeciwieństwie do tych obserwacji, ergokalcyferol okazał się być równie skuteczny jak cholekalcyferol w utrzymaniu statusu 25-OHD3 w surowicy, gdy leczenie prowadzono przez dłuższy czas, np. 3 miesiące, i w znacznie niższej dawce (25). Wielkość dawki może być kluczem do wyjaśnienia rozbieżności między badaniami. Dopóki kwestia ta nie zostanie w pełni wyjaśniona, na zalecanej procedurze obliczania dawki należy polegać jedynie w celu oceny dawki obciążającej cholekalcyferol.
W podsumowaniu, w celu szybkiego skorygowania niedoboru witaminy D zalecamy schemat dawki obciążającej cholekalcyferol oparty na równaniu: dawka (j.m.)=40×(75-serum 25-OHD3)×masa ciała. Równanie to opiera się na danych pochodzących od osób ważących 125 kg lub mniej, dlatego nie powinno być stosowane u osób o znacznie większej masie ciała. Ponadto należy pamiętać, że obliczoną dawkę obciążającą należy podawać w porcjach po 25 000 j.m./tydzień. Wyższe dawki tygodniowe lub większa częstotliwość dawkowania mogą wpływać na farmakokinetykę witaminy D3, a tym samym wymagać skorygowanego obliczenia dawki.
.