Choreoathetosis Is a Possible Adverse Event of a Commonly Used Antibiotic

Abstract

Background: Choreoatetozę (CAS) przypisuje się kilku lekom neuropsychiatrycznym, jednak jest ona rzadko opisywana w przypadku powszechnie stosowanych antybiotyków. Cel pracy: Przedstawienie przypadku CAS wywołanego przez ceftriakson (CTX) oraz przegląd literatury. Środowisko: Szpital kliniczny. Opis przypadku: 83-letniej kobiecie ze schyłkową niewydolnością nerek przepisano CTX w dawce 2 g/dobę dożylnie oraz doksycyklinę (DXC) w dawce 200 mg/dobę doustnie w leczeniu ostrego zakażenia ogólnoustrojowego nabytego w środowisku. CAS rozwinęło się 3 dni po podaniu obu leków. Odstawienie CTX i DXC spowodowało całkowite ustąpienie CAS w dniu następnym. Nie odnotowano neurologicznych zdarzeń niepożądanych związanych ze stosowaniem DXC ani interakcji farmakologicznych pomiędzy DXC i CTX. Dlatego rozwój CAS został przypisany CTX. Wnioski: CTX, jak również inne antybiotyki ß-laktamowe, indukują nadmiar glutaminianu w prążkowiu i korze mózgowej, co prowadzi do zaburzeń neurologicznych o charakterze nadpobudliwości. Uzasadnione jest dostosowanie dawkowania tych antybiotyków w zależności od klirensu nerkowego pacjentów.

© 2017 The Author(s). Published by S. Karger AG, Basel

Wprowadzenie

Choreoatetoza (CAS) jest mimowolnym zaburzeniem ruchowym (IMD) charakteryzującym się nierytmicznym zaburzeniem ruchowym polegającym na rzucaniu, płynięciu i skręcaniu jednej lub więcej kończyn. Rozwój CAS przypisuje się różnej etiologii, zarówno zaburzeniom neurologicznym, jak i ogólnoustrojowym, takim jak zaburzenia genetyczne i dziedziczne, choroby naczyniowo-mózgowe, toczeń rumieniowaty układowy i inne choroby tkanki łącznej, nadczynność tarczycy, niedoczynność przytarczyc, zakażenie postreptokokowe (pląsawica reumatyczna lub pląsawica Sydenhama), ogniskowe zakażenie mózgu, hiperglikemia, pourazowe uszkodzenie mózgu itp. Dotychczas rzadko opisywano przypadki polekowej CAS. Poza lekami neuropsychiatrycznymi niewiele innych leków ma związek z wystąpieniem tej choroby. Autor przedstawia przypadek pacjentki w zaawansowanym wieku ze schyłkową niewydolnością nerek (end stage renal disease – ESRD), u której CAS wystąpił po leczeniu ceftriaksonem (CTX) ostrego niezróżnicowanego zakażenia układowego.

Historia przypadku

83-letnia kobieta miała długą historię nadciśnienia tętniczego, które 8 lat wcześniej zostało ostatecznie powikłane ESRD. Wymagała regularnych hemodializ (2 sesje/tydzień) w celu utrzymania równowagi fizjologicznej. Jej ogólny stan zdrowia był stabilny do 5 dni przed pierwszą prezentacją, kiedy to wystąpiła u niej ostra, wysoka gorączka i złe samopoczucie bez objawów narządowych. Wstępna pełna morfologia krwi wykazała całkowitą liczbę białych krwinek wynoszącą 4,54 × 103 komórek/µL, z komórkami wielojądrowymi 76,6%, limfocytami 12,8%, monocytami 9,5%, eozynofilami 0,7% i bazofilami 0,4%. Hemoglobina wynosiła 11,5 g/dl, erytrocyty były hipochromiczne i mikrocytarne, a liczba płytek krwi 178 × 103 komórki/µl. Stężenie cukru we krwi wynosiło 133 mg/dl. Azot mocznikowy we krwi wynosił 69,7 mg/dl. Zawartość wapnia wynosiła 10,5 mg/dl, a fosforu 4,5 mg/dl. Wszystkie wyżej wymienione wyniki badań laboratoryjnych były porównywalne z poprzednimi, wykonanymi ostatnio podczas kilku wizyt kontrolnych. Pobrano dwie próbki krwi na posiew w celu identyfikacji czynnika sprawczego, ale wyniki nie zostały jeszcze opublikowane. Lekarz prowadzący zalecił jako podstawowe leczenie przeciwbakteryjne dożylne CTX w dawce 2 g/dobę w połączeniu z doustną doksycykliną (DXC) w dawce 200 mg/dobę. Trzy dni później chory został ponownie przywieziony na oddział ratunkowy z podostrym, obustronnym i symetrycznym CAS obejmującym kończyny górne i dolne, które osiągnęło szczyt i plateau w ciągu 8 godzin od wystąpienia. Nieprawidłowe ruchy ustąpiły całkowicie podczas snu. Świadomość i inne funkcje neurologiczne pozostawały całkowicie niezmienione. Podczas tej wizyty choroba gorączkowa ustąpiła, a wyniki powtórnych badań morfologii krwi i czynności nerek również nie różniły się od wyjściowych. W badaniu rezonansu magnetycznego mózgu stwierdzono jedynie umiarkowanie rozlany i adekwatny do wieku zanik mózgu, bez istotnych nieprawidłowości wewnątrzczaszkowych. Ze względu na obecność nielateralizowanej IMD, poprawę stanu infekcyjnego i bliskość ekspozycji na środek przeciwbakteryjny do wystąpienia CAS, po zakończeniu oceny neurologicznej wstępnie postawiono rozpoznanie IMD indukowanej lekami. W związku z tym natychmiast odstawiono zarówno CTZ, jak i DXC. CAS powoli się zmniejszał, a następnego dnia całkowicie ustąpił. Posiewy krwi na bakterie pobrane przy pierwszej prezentacji również nie wykazały ostatecznie wzrostu organizmu.

Dyskusja

CTX jest szeroko stosowanym antybiotykiem ß-laktamowym o szerokim spektrum bakteriobójczym zarówno w stosunku do bakterii gram-dodatnich, jak i gram-ujemnych. Podczas gdy jego eliminacyjny okres półtrwania (T1/2) wynosi 6-9 h u osób zdrowych, u pacjentów z ESRD wydłuża się on do 16,6 h: klirens kreatyniny (CCr) ˂5 mL/min/1,73 m2 . Chociaż CTX jest dializowalny, jego stężenie we krwi osiąga zakres bakteriobójczy podczas hemodializy niezależnie od CCr . Ponieważ CTX ma umiarkowanie dłuższy T1/2 i hemodializa nie ma na niego wpływu, podawanie go raz dziennie jest racjonalnym i praktycznym rozwiązaniem w celu eradykacji wrażliwych drobnoustrojów u pacjentów z poważnie upośledzoną czynnością nerek. Częstymi działaniami niepożądanymi przypisywanymi stosowaniu CTX są: wysypka skórna, zaburzenia układu oddechowego, uogólniony dyskomfort fizyczny i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, natomiast rzadko wspominano o zajęciu układu nerwowego. DXC jest antybiotykiem o szerokim spektrum działania na bakterie i pierwotniaki z klasy tretracyklin. Jego powszechne działania niepożądane obejmowały biegunkę, nudności, wymioty, rumieniową wysypkę skórną i nadwrażliwość na światło. W przeciwieństwie do CTX, nie zgłaszano neurologicznych działań niepożądanych związanych z podawaniem DXC.

Można doświadczyć wielu form polekowego IMD, takich jak parkinsonizm, drżenie i dystonia, ale rzadko CAS. Tylko kilka leków neuropsychiatrycznych zostało zgłoszonych w celu wywołania CAS, takich jak fenytoina, lit i pemolina, ale CTX jest rzadko włączony do tego stowarzyszenia w przeglądach literatury angielskiej. Zidentyfikowano tylko 1 wcześniejsze doniesienie o 4 przypadkach CAS wywołanego przez CTX u pacjentów z ESRD, autorstwa Sato i wsp. Poza wymienionymi przypadkami CAS, które reprezentują podkorowe zaburzenia neuronów prążkowia, opisano kilka przypadków odwracalnej encefalopatii po odstawieniu CTX. Ponadto opisano i podsumowano 1 przypadek i kolejne 2 przypadki padaczki w stanie nonconvulsive przypisywanej leczeniu CTX. Co ciekawe, udokumentowano również przypadek nawracającego niedrgawkowego stanu padaczkowego po ponownej ekspozycji na CTX. Te opisy przypadków potwierdzają neurotoksyczność związaną ze stosowaniem CTX.

Mechanizmy neuronalne leżące u podstaw CAS wywołanego lekami nie zostały dobrze poznane. Impaired γ-butyric acid (GABA) modulation, cytokine release (i.e., tumor necrosis factor-α) regulated by bacterial endotoxin, and interestingly, the excess of glutamate, a neuroexcitotoxic neurotransmitter, have been hypothesized . Nadmierna ekspresja neurotransmitera glutaminergicznego była związana z uszkodzeniem neuronów nigrostriatalnych stwierdzonym w eksperymentalnym szczurzym modelu choroby Parkinsona. Zatem zaburzenie równowagi pobudzających i hamujących szlaków kontroli motorycznej w obrębie striatum może być przyczyną występowania IMD. Co więcej, nie tylko podkorowe neurony striatum, ale również neurony korowe zostały dotknięte nadmiarem glutaminianu w zwierzęcym modelu choroby Huntingtona. Tak więc glutaminian wywiera znaczący wpływ zarówno na korowe, jak i podkorowe neurony prążkowia, co prowadzi do różnych zaburzeń neurologicznych, takich jak napady drgawkowe, encefalopatia i IMD w jego wyraźnym nadmiarze w mózgu. Ponieważ prezentacja kliniczna w opisywanym przypadku była typowa dla IMD, w którym objawy całkowicie ustępowały podczas snu, a pacjentka nie miała zakażenia wewnątrzczaszkowego, ponieważ miała jasną świadomość podczas obu prezentacji, ani zaburzenia napadowe, ani zakażenie ośrodkowego układu nerwowego nie były prawdopodobne.

Przypadek opisany tutaj to pacjentka w zaawansowanym wieku z długą historią ESRD, otrzymująca komedykację CTX i DXC w leczeniu ostrego zakażenia ogólnoustrojowego, w którym prawdopodobne było zakażenie bakteryjne lub riketsjologiczne (zakażenie endemiczne w naszym regionie). W dokonanym przez autora przeglądzie dotychczasowych publikacji nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznej pomiędzy CTX i DXC. Dlatego w tym przypadku możliwe jest, że CTX przyczynił się do rozwoju CAS. Szybkie ustępowanie i zanikanie CAS po odstawieniu CTX wspiera związek czasowy między stosowaniem CTX a rozwojem CAS w normalnych badaniach laboratoryjnych i neuroobrazowych. Czasowa relacja neurotoksyczności związanej z cefalosporyną została zgłoszona jako mająca latencję 1-10 dni po ekspozycji i ustępująca 2-7 dni po odstawieniu. Znacznie upośledzony CCr zmienia profil farmakokinetyczny leku i potęguje jego kumulację przekraczającą poziom terapeutyczny, co nie zdarza się u osób zdrowych. Dlatego warto pamiętać o tym możliwym działaniu niepożądanym u pacjentów w podeszłym wieku z przewlekłą chorobą nerek, nawet jeśli przepisano im regularną dawkę CTX. W szczególności możliwe jest, że nie tylko CTX, ale także inne antybiotyki ß-laktamowe wywierają efekt klasy tego działania niepożądanego. Dezeskalacja dawki w oparciu o CCr jest kluczowa dla wszystkich leków w leczeniu pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Podziękowania

Autor dziękuje Dr. Korn Lertpipopmetha i Dr. Kittithat Taemkaew za ich poświęcenie w leczeniu tego pacjenta i udzielone informacje medyczne.

Oświadczenie etyczne

Rękopis został przejrzany i zatwierdzony przez Komisję Etyczną Wydziału Medycyny Uniwersytetu Księcia Songkla (nr certyfikatu 59-141-14-1). Od pacjenta uzyskano podpisany formularz zgody.

Oświadczenie o jawności

Autor nie ma konfliktu interesów do zgłoszenia.