FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
Klewidypina jest dihydropirydynowym blokerem kanałów wapniowych typu L. Kanały wapniowe typu L pośredniczą w napływie wapnia podczas depolaryzacji w mięśniach gładkich tętnic. Doświadczenia przeprowadzone na znieczulonych szczurach i psach wykazały, że klwidypina obniża średnie ciśnienie tętnicze krwi poprzez zmniejszenie systemowego oporu naczyniowego. Klawidypina nie zmniejsza ciśnienia napełniania serca (obciążenia wstępnego), potwierdzając brak wpływu na żylne naczynia pojemnościowe.
Farmakodynamika
Cleviprex miareczkuje się do pożądanego zmniejszenia ciśnienia krwi. Działanie produktu leczniczego Cleviprex wydaje się osiągać plateau przy około 25% wyjściowego ciśnienia skurczowego. Szybkość infuzji, dla której obserwuje się połowę maksymalnego działania, wynosi około 10 mg/godzinę.
Początek działania
W populacji pacjentów w okresie okołooperacyjnym produkt Cleviprex powoduje zmniejszenie skurczowego ciśnienia krwi o 4-5% w ciągu 2-4 minut po rozpoczęciu infuzji 0.4 mcg/kg/min infuzji (około 1-2 mg/godz.).
Utrzymanie działania
W badaniach do 72 godzin ciągłej infuzji nie stwierdzono dowodów na tolerancję lub histerezę.
Offset of Effect
W większości pacjentów pełny powrót ciśnienia krwi do normy następuje w ciągu 5-15 minut po przerwaniu wlewu.
W badaniach trwających do 72 godzin ciągłej infuzji, u pacjentów, u których nie zastosowano innych leków przeciwnadciśnieniowych, istniały pewne dowody na ponowne wystąpienie nadciśnienia po przerwaniu stosowania produktu Cleviprex.
Hemodynamika
Cleviprex powoduje zależne od dawki zmniejszenie systemowego oporu naczyniowego.
Rędkość akcji serca
Zwiększenie częstości akcji serca jest normalną odpowiedzią na rozszerzenie naczyń i zmniejszenie ciśnienia krwi; u niektórych pacjentów te zwiększenia częstości akcji serca mogą być wyraźne.
Elektrofizjologiczne działanie
Wśród zdrowych ochotników, klawidypina lub jej główny metabolit kwasu karboksylowego, w stężeniach terapeutycznych i ponadterapeutycznych (około 2,8 razy większych od stężenia ustalonego), nie wydłużała repolaryzacji serca.
Farmakokinetyka
Klawidypina jest szybko dystrybuowana i metabolizowana, co skutkuje bardzo krótkim okresem półtrwania. Po zakończeniu wlewu stężenie klwidypiny we krwi tętniczej zmniejsza się w sposób wielofazowy. Okres półtrwania w początkowej fazie wynosi około 1 minuty i odpowiada za 85-90% eliminacji klwidypyny. Końcowy okres półtrwania wynosi około 15 minut.
Dystrybucja
Klewidypina jest >99,5% związana z białkami w osoczu w temperaturze 37°C. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym określono na 0,17 L/kg we krwi tętniczej.
Metabolizm i eliminacja
Kletydypina jest szybko metabolizowana przez hydrolizę wiązania estrowego, głównie przez esterazy we krwi i tkankach pozanaczyniowych, dzięki czemu na jej eliminację prawdopodobnie nie mają wpływu zaburzenia czynności wątroby lub nerek. Głównymi metabolitami są metabolit kwasu karboksylowego i formaldehyd powstający w wyniku hydrolizy grupy estrowej. Metabolit kwasu karboksylowego jest nieaktywny jako lek przeciwnadciśnieniowy. Metabolit ten jest dalej metabolizowany poprzez glukuronidację lub utlenianie do odpowiedniej pochodnej pirydyny. Klirens podstawowego metabolitu dihydropirydyny wynosi 0,03 L/h/kg, a końcowy okres półtrwania wynosi około 9 godzin.
Badania in vitro wykazują, że klwidypina i jej metabolit w stężeniach osiąganych w praktyce klinicznej nie hamują ani nie indukują żadnego enzymu CYP.
W badaniu klinicznym z zastosowaniem radioznakowanej klwidypiny, 83% leku było wydalane z moczem i kałem. Główna frakcja, 63-74% jest wydalana z moczem, 7-22% z kałem. Ponad 90% odzyskanej radioaktywności jest wydalane w ciągu pierwszych 72 godzin od pobrania.
Badania kliniczne
Nadciśnienie przedoperacyjne
Cleviprex był oceniany w dwóch podwójnie ślepych, randomizowanych, równoległych, kontrolowanych placebo, wieloośrodkowych badaniach pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych—przedoperacyjne stosowanie w badaniu ESCAPE-1 (n=105) i pooperacyjne stosowanie w badaniu ESCAPE-2 (n=110). Pacjenci byli poddawani zabiegowi pomostowania tętnic wieńcowych z wymianą lub bez wymiany zastawki. Warunkiem włączenia do badania ESCAPE-1 było ciśnienie skurczowe ≥160 mmHg. W badaniu ESCAPE-2 kryterium włączenia było ciśnienie skurczowe ≥140 mmHg w ciągu 4 godzin od zakończonego zabiegu. Średnie wyjściowe ciśnienie tętnicze wynosiło 178/77 mmHg w badaniu ESCAPE -1 i 150/71 mmHg w ESCAPE-2. Populacja obu badań obejmowała 27% kobiet i 47% pacjentów w wieku powyżej 65 lat.
Cleviprex podawano w badaniu ESCAPE-1 przedoperacyjnie przez 30 minut, do czasu niepowodzenia leczenia lub do indukcji znieczulenia, w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej. Cleviprex podawano w ESCAPE-2 pooperacyjnie przez co najmniej 30 minut, chyba że wymagana była terapia alternatywna. Maksymalny czas infuzji dozwolony w badaniach ESCAPE wynosił 60 minut.
W obu badaniach infuzję produktu Cleviprex rozpoczynano od dawki 1- 2 mg/godzinę i miareczkowano w górę, zgodnie z tolerancją, w podwojonych odstępach co 90 sekund do szybkości infuzji 16 mg/godzinę w celu uzyskania pożądanego działania obniżającego ciśnienie krwi. W dawkach powyżej 16 mg/godzinę, przyrosty wynosiły 7 mg/godzinę. Średnia szybkość infuzji produktu Cleviprex w badaniu ESCAPE-1 wynosiła 15,3 mg/godzinę, a w badaniu ESCAPE-2 – 5,1 mg/godzinę. Średni czas trwania ekspozycji w tych samych badaniach ESCAPE wynosił 30 minut u pacjentów leczonych produktem Cleviprex.
Około 4% osób leczonych produktem Cleviprex w badaniu ESCAPE-1 i 41% w badaniu ESCAPE-2 otrzymywało jednocześnie leki rozszerzające naczynia krwionośne podczas pierwszych 30 minut podawania produktu Cleviprex.
Cleviprex obniżał ciśnienie krwi w ciągu 2-4 minut. Zmiany skurczowego ciśnienia krwi w ciągu 30 minut dla ESCAPE-1 (przedoperacyjnie) i ESCAPE-2 (pooperacyjnie) przedstawiono na rycinie 1 i 2.
Rycina 1: Średnia zmiana skurczowego ciśnienia krwi (mmHg) podczas 30-minutowego wlewu, ESCAPE-1 (przedoperacyjnie)
Rycina 2: Średnia zmiana skurczowego ciśnienia krwi (mmHg) podczas 30-minutowego wlewu, ESCAPE-2 (pooperacyjnie)
Zmianę częstości akcji serca w ciągu 30 minut dla ESCAPE-1 (przedoperacyjnie) i ESCAPE-2 (pooperacyjnie) przedstawiono na rycinie 3 i 4.
Rycina 3: Średnia zmiana częstości akcji serca (bpm) podczas 30-minutowego wlewu, ESCAPE-1 (przedoperacyjnie)
Rycina 4: Średnia zmiana częstości akcji serca (bpm) podczas 30-minutowego wlewu, ESCAPE-2 (pooperacyjnie)
W trzech otwartych badaniach klinicznych fazy 3 (ECLIPSE), 1512 pacjentów randomizowano do otrzymywania produktu Cleviprex, nitrogliceryny (nadciśnienie okołooperacyjne), nitroprusydku sodu (nadciśnienie okołooperacyjne) lub nikardypiny (nadciśnienie pooperacyjne), w leczeniu nadciśnienia w chirurgii serca. Średnia ekspozycja w badaniach ECLIPSE wynosiła 8 godzin przy dawce 4,5 mg/godzinę u 752 pacjentów, którym podawano produkt leczniczy Cleviprex. Kontrolę ciśnienia krwi oceniano poprzez pomiar wielkości i czasu trwania skoków SBP poza uprzednio zdefiniowany przed- i pooperacyjny docelowy zakres SBP wynoszący 75-145 mmHg oraz uprzednio zdefiniowany śródoperacyjny zakres SBP wynoszący 65-135 mmHg. Ogólnie, kontrola ciśnienia tętniczego była podobna w przypadku stosowania czterech metod leczenia.
Szerokie nadciśnienie tętnicze
Cleviprex oceniano w otwartym, niekontrolowanym badaniu klinicznym (VELOCITY) u 126 pacjentów z ciężkim nadciśnieniem tętniczym (SBP >180 mmHg lub rozkurczowe ciśnienie tętnicze >115 mmHg). Infuzję produktu Cleviprex rozpoczynano od dawki 2 mg/godzinę i zwiększano co 3 minuty, podwajając ją do maksymalnej dawki 32 mg/godzinę, w zależności od potrzeb, aby osiągnąć wstępnie określony docelowy zakres ciśnienia tętniczego w ciągu 30 minut (pierwszorzędowy punkt końcowy). Przejście na doustne leczenie przeciwnadciśnieniowe oceniano przez okres do 6 godzin po zaprzestaniu infuzji produktu Cleviprex.
Efekt ciśnienia krwi w tym badaniu przedstawiono na rycinie 5. Średnia szybkość infuzji wynosiła 9,5 mg/godzinę. Średni czas trwania ekspozycji na produkt Cleviprex wynosił 21 godzin.
Rycina 5: Średnia procentowa zmiana SBP (%) podczas pierwszych 30 minut infuzji, VELOCITY (ciężkie nadciśnienie tętnicze)
Ostateczne leczenie przeciwnadciśnieniowe rozpoczęto na 1 godzinę przed przewidywanym zakończeniem infuzji produktu Cleviprex. Przejście na doustne leczenie przeciwnadciśnieniowe w ciągu 6 godzin po przerwaniu infuzji produktu leczniczego Cleviprex było skuteczne u 91% (115/126) pacjentów. U żadnego pacjenta nie przywrócono dożylnego leczenia przeciwnadciśnieniowego po przejściu na leczenie doustne.
Nadciśnienie tętnicze
Cleviprex oceniano w randomizowanym, kontrolowanym placebo, prowadzonym metodą pojedynczej ślepej próby, równoległym, 72-godzinnym badaniu z zastosowaniem ciągłej infuzji u 61 pacjentów z łagodnym do umiarkowanego nadciśnieniem tętniczym. Średnie wyjściowe ciśnienie krwi wynosiło 151/86 mmHg.
Badani byli randomizowani do placebo lub do dawek 2, 4, 8 lub 16 mg/godz. Dawki powyżej 2 mg/godz. rozpoczynano od 2 mg/godz. i miareczkowano siłą w 2-krotnych przyrostach w odstępach 3-minutowych. Ciśnienie krwi, częstość akcji serca i stężenie klwidypiny we krwi mierzono podczas okresu infuzji. Poziomy we krwi monitorowano 1 godzinę po przerwaniu wlewu. Ciśnienie krwi i częstość akcji serca były monitorowane przez 8 godzin, a także w 96 godzin po zakończeniu infuzji. Działanie na skurczowe ciśnienie krwi było związane ze stężeniem klwidypiny i ulegało plateau przy większych stężeniach mierzonych, przy czym maksymalne działanie oceniano na 25% wyjściowego skurczowego ciśnienia krwi. Szacowana szybkość infuzji niezbędna do osiągnięcia połowy tego maksymalnego efektu wynosiła około 10 mg/godzinę.
.