Corvert

FARMAKOLOGIA KLINICZNA

Mechanism Of Action

CORVERT Injection wydłuża czas trwania potencjału czynnościowego w izolowanych dorosłych miocytach serca i zwiększa refrakcyjność zarówno przedsionków, jak i komór in vivo, tj. działanie elektrofizjologiczne klasy III. Badania z zastosowaniem klamry napięciowej wskazują, że CORVERT, w stężeniach nanomolarnych, opóźnia repolaryzację poprzez aktywację powolnego prądu wewnętrznego (głównie sodowego), a nie poprzez blokowanie zewnętrznych prądów potasowych, co jest mechanizmem działania większości innych leków przeciwarytmicznych klasy III. Efekty te prowadzą do wydłużenia czasu trwania i refrakcji przedsionkowych i komorowych potencjałów czynnościowych, dominujących właściwości elektrofizjologicznych produktu CORVERT u ludzi, które uważa się za podstawę jego działania antyarytmicznego.

Elektrofizjologiczne działanie

CORVERT powoduje łagodne spowolnienie częstości rytmu zatokowego i przewodzenia przedsionkowo-komorowego. CORVERT nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na czas trwania zespołu QRS w dawkach dożylnych do 0,03 mg/kg podawanych w ciągu 10 minut. Pomimo braku ustalonej zależności pomiędzy stężeniem w plazmie a działaniem przeciwarytmicznym, produkt CORVERT powoduje zależne od dawki wydłużenie odstępu QT, co jest uważane za związane z jego działaniem przeciwarytmicznym. (Patrz OSTRZEŻENIA dotyczące związku pomiędzy wydłużeniem odstępu QTc a arytmiami typu torsades de pointes). W badaniu z udziałem zdrowych ochotników, dożylne infuzje produktu CORVERT powodowały wydłużenie odstępu QT, które było bezpośrednio skorelowane ze stężeniem ibutylidu w osoczu podczas i po 10-minutowej i 8-godzinnej infuzji. Wykazano stromą zależność stężenie ibutylidu/odpowiedź (wydłużenie QT). Maksymalne działanie było funkcją zarówno dawki produktu CORVERT, jak i szybkości infuzji.

Wyniki hemodynamiczne

Badanie czynności hemodynamicznej u pacjentów z frakcją wyrzutową powyżej i poniżej 35% nie wykazało klinicznie istotnego wpływu na pojemność minutową serca, średnie ciśnienie w tętnicy płucnej lub ciśnienie zaklinowania w kapilarach płucnych przy dawkach produktu CORVERT do 0.03 mg/kg.

Farmakokinetyka

Po wlewie dożylnym stężenie ibutylidu w plazmie szybko zmniejsza się w sposób wieloeksponencjalny. Farmakokinetyka ibutylidu jest bardzo zmienna u poszczególnych osób. Ibutylid charakteryzuje się wysokim ogólnoustrojowym klirensem osoczowym, który jest zbliżony do wątrobowego przepływu krwi (około 29 ml/min/kg), dużą objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 11 l/kg) u zdrowych ochotników oraz minimalnym (około 40%) wiązaniem z białkami. Ibutylid jest również szybko usuwany i w dużym stopniu dystrybuowany u pacjentów leczonych z powodu trzepotania lub migotania przedsionków. Okres półtrwania eliminacji wynosi średnio około 6 godzin (zakres od 2 do 12 godzin). Farmakokinetyka ibutylidu jest liniowa w stosunku do dawki produktu CORVERT w zakresie dawek od 0,01 mg/kg do 0,10 mg/kg. Fenantiomery fumaranu ibutylidu mają właściwości farmakokinetyczne podobne do siebie i do fumaranu ibutylidu.

Farmakokinetyka produktu CORVERT Injection u pacjentów z trzepotaniem lub migotaniem przedsionków jest podobna, niezależnie od rodzaju arytmii, wieku pacjenta, płci lub jednoczesnego stosowania digoksyny, leków blokujących kanały wapniowe lub beta-blokerów.

Metabolizm i eliminacja

U zdrowych ochotników płci męskiej około 82% dawki 0,01 mg/kg mc. fumaranu ibutylidu było wydalane z moczem (około 7% dawki w postaci niezmienionego ibutylidu), a pozostała część (około 19%) była odzyskiwana z kałem.

Osiem metabolitów ibutylidu zostało wykrytych w profilowaniu metabolicznym moczu. Uważa się, że metabolity te powstają głównie w wynikuω-oksydacji, a następnie sekwencyjnej β-oksydacji heptylowego łańcucha bocznego ibutylidu. Spośród ośmiu metabolitów tylko ω-hydroksymetabolit posiada właściwości elektrofizjologiczne klasy III podobne do właściwości ibutylidu w modelu izolowanego mięśnia sercowego królika in vitro. Stężenie tego aktywnego metabolitu w osoczu wynosi jednak mniej niż 10% stężenia ibutylidu.

Badania kliniczne

Traktowanie fumaranu ibutylidu podawanego dożylnie w celu stwierdzenia trzepotania/migotania przedsionków o niedawnym początku oceniano u 466 pacjentów uczestniczących w dwóch randomizowanych, podwójnie zaślepionych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych. Pacjenci mieli arytmię od 3 godzin do 90 dni, byli poddawani antykoagulacji przez co najmniej 2 tygodnie, jeśli migotanie przedsionków występowało u nich dłużej niż 3 dni, mieli potas w surowicy co najmniej 4,0 mEq/L i QTc poniżej 440 msec oraz byli monitorowani telemetrycznie przez co najmniej 24 godziny. Pacjenci nie mogli być leczeni lekami przeciwarytmicznymi klasy I lub innej klasy III (leki te musiały być odstawione co najmniej 5 okresów półtrwania przed infuzją), ale mogli być leczeni blokerami kanału wapniowego, beta-blokerami lub digoksyną. W jednym badaniu, pojedyncze 10-minutowe infuzje 0,005 do0,025 mg/kg były testowane w grupach równoległych (0,3 do 1,5 mg u osoby o wadze 60 kg). W drugim badaniu oceniano maksymalnie dwie infuzje fumaranu ibutilidu – pierwsza 1,0 mg, druga podawana 10 minut po zakończeniu pierwszej infuzji, 0,5 lub 1,0 mg. W trzecim badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby 319 pacjentów z migotaniem lub trzepotaniem przedsionków trwającym od 3 godzin do 45 dni przydzielono do pojedynczych, 10-minutowych wlewów dożylnych sotalolu (1,5 mg/kg) lub produktu CORVERT (1 mg lub 2 mg). Wśród pacjentów z trzepotaniem przedsionków 53% otrzymujących fumaran ibutilidu w dawce 1 mg i 70% otrzymujących fumaran ibutilidu w dawce 2 mg uległo konwersji, w porównaniu z 18% pacjentów otrzymujących sotalol. U pacjentów z migotaniem przedsionków, 22% otrzymujących 1 mg fumaranu ibutylidu i 43% otrzymujących 2 mg fumaranu ibutylidu nawróciło w porównaniu z 10% pacjentów otrzymujących sotalol.

Pacjenci w badaniach rejestracyjnych byli stabilni hemodynamicznie. Wykluczono pacjentów z określonymi schorzeniami układu sercowo-naczyniowego, takimi jak objawowa niewydolność serca, niedawny ostry zawał mięśnia sercowego i dławica piersiowa.Około dwie trzecie pacjentów miało objawy ze strony układu sercowo-naczyniowego, a większość z nich miała powiększenie lewego przedsionka, zmniejszoną frakcję wyrzutową lewej komory, chorobę zastawkową w wywiadzie lub wcześniejsze migotanie lub trzepotanie przedsionków. Kardiowersja elektryczna była dozwolona po 90 minutach od zakończenia infuzji. Pacjentom można było podawać inne leki antyarytmiczne 4 godziny po infuzji.

Wyniki dwóch pierwszych badań przedstawiono w poniższych tabelach. Nawrócenie trzepotania/migotania przedsionków zwykle (70% osób, u których doszło do nawrócenia) występowało w ciągu 30 minut od rozpoczęcia infuzji i było zależne od dawki. Najpóźniejsza obserwowana konwersja miała miejsce po 90 minutach od rozpoczęcia wlewu.Większość pacjentów, u których doszło do konwersji, pozostawała w normalnym rytmie zatokowym przez 24 godziny. Całkowita odpowiedź u tych pacjentów, zdefiniowana jako ustąpienie arytmii na dowolnie długi czas podczas lub w ciągu 1 godziny po zakończeniu infuzji losowo wybranej dawki, mieściła się w zakresie od 43% do 48% przy dawkach powyżej 0,0125 mg/kg (vs 2% dla placebo). Odpowiedzi w ciągu dwudziestu czterech godzin były podobne. W przypadku tych arytmii przedsionkowych ibutylid był bardziej skuteczny u pacjentów z trzepotaniem niż migotaniem przedsionków (≥ 48% vs ≤ 40%).

PERCENT OF PATIENTS WHO CONVERTED (First Trial)

.

.

.

.

.

.

		Placebo	Ibutylid
			0.005 mg/kg	0,01 mg/kg	0,015 mg/kg	0.025 mg/kg
	n	41	41	40	38	40
Oba	Wstępnie*	2	12	33	45	48	48
	W ciągu 24 godzin†	2	12	28	42	43
Trząsanie przedsionkowe	Wstępnie*	0	14	30	58	55
	W ciągu 24 godzin†	0	14	30	58	50
Migotanie przedsionków	Wstępnie*	5	10	35	32	40
	W ciągu 24 godzin†	5	10	25	26	35
*Odsetek pacjentów, u których nastąpiła konwersja w ciągu 70 minut od rozpoczęcia infuzji. †Odsetek pacjentów, którzy pozostawali w rytmie zatokowym 24 godziny po podaniu dawki.

PERCENT OF PATIENTS WHO CONVERTED (Second Trial)

.

		Placebo	Ibutilid
			1.0 mg/0,5 mg	1,0 mg/1.0 mg
	n	86	86	94
Oboje	Wstępnie*	2	43	44
	Po 24 godzinach†	2	34	37
Trzepotanie przedsionków	Wstępnie*	2	48	63
	W ciągu 24 godzin†	2	45	59
Migotanie przedsionków	Wstępnie*	2	38	25	25
	W ciągu 24 godzin†	2	21	17
*Odsetek pacjentów, u których nastąpiła konwersja w ciągu 90 minut od rozpoczęcia infuzji. †Odsetek pacjentów, którzy pozostali w rytmie zatokowym 24 godziny po podaniu dawki.

Liczba pacjentów, którzy pozostali w zmienionym rytmie pod koniec 24 godzin była nieco mniejsza niż liczba pacjentów, u których wystąpiła początkowa konwersja, ale różnica między wskaźnikami konwersji dla ibutylidu w porównaniu z placebo była nadal statystycznie istotna. W długoterminowej obserwacji, około 40% wszystkich pacjentów pozostało wolnych od nawrotów, zwykle z zachowaniem profilaktycznego leczenia, 400 do 500 dni po ostrym leczeniu, niezależnie od metody konwersji.

Pacjenci, u których arytmia pojawiła się niedawno, mieli wyższy wskaźnik konwersji. Wskaźniki odpowiedzi wynosiły 42% i 50% u pacjentów z migotaniem/trzepotaniem przedsionków trwającym krócej niż 30 dni w dwóch skutecznych badaniach w porównaniu z 16% i 31% u pacjentów z bardziej przewlekłymi arytmiami.

Ibutylid był równie skuteczny u pacjentów w wieku poniżej i powyżej 65 lat oraz u mężczyzn i kobiet. Kobiety stanowiły około 20% pacjentów w kontrolowanych badaniach.

Post-Cardiac Surgery

W podwójnie ślepym, równoległym badaniu grupowym, 302 pacjentów z migotaniem przedsionków (n=201) lub trzepotaniem przedsionków (n=101), które wystąpiło od 1 do 7 dni po operacji pomostowania tętnic wieńcowych lub operacji zastawkowej i trwało od 1 godziny do 3 dni, randomizowano do otrzymywania dwóch 10-minutowych wlewów placebo lub 0,25, 0,5 lub 1 mg fumaranu ibutylidu. Wśród pacjentów z trzepotaniem przedsionków współczynniki konwersji po 1,5 godziny wynosiły: placebo, 4%; 0,25 mg fumaranu ibutilidu, 56%; 0,5 mg fumaranu ibutilidu, 61%; i 1 mg fumaranu ibutilidu, 78%. Wśród pacjentów z migotaniem przedsionków, wskaźniki konwersji w ciągu 1,5 godziny wynosiły: placebo, 20%; 0,25 mg fumaranu ibutilidu, 28%; 0,5 mg fumaranu ibutilidu, 42% i 1 mg fumaranu ibutilidu, 44%. Większość pacjentów (53% i 72%, odpowiednio w grupach stosujących dawkę 0,5 mg i 1 mg), u których nastąpiła konwersja do rytmu zatokowego, pozostawała w nim przez 24 godziny. W tym badaniu pacjenci nie otrzymywali innych leków antyarytmicznych w ciągu 24 godzin od podania fumaranu ibutylidu.

.