Craniotabes in Normal Newborns: The Earliest Sign of Subclinical Vitamin D Deficiency

Abstract

Context: Craniotabes w przeciwnym razie normalnych noworodków została uznana za fizjologiczną i pozostawione bez leczenia.

Objective: Naszym celem było zbadanie roli niedoboru witaminy D w rozwoju craniotabes u normalnych neonates.

Design and Setting: Noworodków przesiewowych craniotabes przeprowadzono w jednym największym ośrodku położniczym w Kyoto, Japonia. Badanie kontrolne po 1 miesiącu przeprowadzono w Szpitalu Uniwersyteckim w Kioto.

Badani: Łącznie 1120 kolejnych normalnych japońskich noworodków urodzonych w maju 2006 roku do kwietnia 2007 roku zostało włączonych do badania.

Główne miary wyników: Częstość występowania craniotabes była oceniana w każdym miesiącu. Noworodki z craniotabes były obserwowane przez 1 miesiąc z pomiarami wapnia, fosforu, fosfatazy alkalicznej (ALP), PTH, 25-OH witaminy D (25-OHD), wapnia, fosforu i kreatyniny w moczu oraz zdjęciami rentgenowskimi dłoni.

Wyniki: Craniotabes występowała u 246 (22,0%) noworodków, a częstość jej występowania wykazywała wyraźną zmienność sezonową, najwyższą w kwietniu-maju i najniższą w listopadzie. W 1 miesiącu życia noworodki z craniotabes miały istotnie wyższe stężenie ALP w surowicy w porównaniu z noworodkami zdrowymi; 6,9% z nich miało podwyższone stężenie PTH ponad 60 pg/ml, a 37,3% miało 25-OHD poniżej 10 ng/ml. Analizując oddzielnie w zależności od sposobu karmienia, 56,9% niemowląt karmionych piersią wykazywało 25-OHD poniżej 10 ng/ml, podczas gdy żadne z niemowląt karmionych mieszankami nie wykazywało takiej zależności, a niemowlęta karmione piersią miały istotnie wyższe stężenie PTH i ALP w surowicy w porównaniu z niemowlętami karmionymi mieszankami.

Podsumowanie: Wyniki te sugerują, że craniotabes u normalnych noworodków jest związany z niedoborem witaminy D in utero, a niedobór utrzymuje się w 1 miesiącu u wielu z nich, zwłaszcza gdy karmione piersią.

Craniotabes to zmiękczenie kości czaszki, które jest znane jako związane z różnymi stanami patologicznymi, w tym krzywicą, hiperwitaminozą A, osteogenezą niedoskonałą, wodogłowiem lub kiłą wrodzoną. Z drugiej strony, kraniotabes u normalnych noworodków jest w dużej mierze uważany za stan fizjologiczny, nie wymagający leczenia (1, 2). W rzeczywistości Medline Plus amerykańskiej Narodowej Biblioteki Medycyny i Narodowego Instytutu Zdrowia nie zaleca żadnych badań ani leczenia kraniotabes u normalnych noworodków (http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/ency/article/001591.htm). Wynika to częściowo z faktu, że schorzenie to występuje u znacznego odsetka prawidłowych noworodków, nawet do 30%, i jest zwykle samoograniczające się, gojące się w ciągu 2-3 miesięcy (1). Ponadto, poprzednie badania na małą skalę nie wykazały niższego stężenia 25-OH witaminy D (25-OHD) w surowicy krwi u matek noworodków z kraniotabiami w porównaniu z matkami noworodków bez kraniotabii (3). Obecnie postuluje się subtelną zmianę metabolizmu wapnia lub fizyczny ucisk spowodowany wczesnym zaangażowaniem jako przyczyny tego „łagodnego” craniotabes (1).

Jednakże, biorąc pod uwagę wyniki ostatnich raportów wskazujących na wysoką częstość występowania niedoboru witaminy D u kobiet w ciąży (4-8), wyższa częstość występowania craniotabes wśród normalnych noworodków nie musi oznaczać, że stan ten jest fizjologiczny. Ponadto, istnieją obecnie przekonujące dowody na to, że przejściowy niedobór witaminy D in utero lub w okresie niemowlęcym może prowadzić do zwiększonego ryzyka wystąpienia cukrzycy typu 1 u dzieci lub zmniejszenia masy kostnej w późniejszym okresie życia (9, 10). Zwiększone ryzyko sugeruje się również w przypadku innych zaburzeń, takich jak astma dziecięca (11), infekcje dolnych dróg oddechowych w okresie niemowlęcym (12), a nawet schizofrenia (13). Jeśli craniotabes w normalnych noworodków odzwierciedla łagodny niedobór witaminy D in utero, a jeśli warunek utrzymuje się dłużej w niemowlęctwie, może to prowadzić do różnych problemów zdrowotnych w późniejszym życiu.

W tym badaniu, aby odpowiedzieć na pytanie, czy craniotabes w normalnych noworodków naprawdę jest łagodny stan wymagający uwagi, systematycznie przesiewowe 1120 kolejnych normalnych noworodków urodzonych w jednym szpitalu w Kioto, Japonia, dla oznak craniotabes. Japonia jest krajem, w którym nie prowadzi się systematycznej suplementacji witaminy D ani u kobiet w ciąży, ani u niemowląt karmionych piersią. Większość produktów spożywczych nie jest wzbogacana w witaminę D, z wyjątkiem kilku pozycji, w tym preparatów dla niemowląt. Postawiliśmy hipotezę, że jeśli craniotabes u normalnych noworodków rzeczywiście odzwierciedla niedobór witaminy D in utero, częstość występowania powinna zależeć od miesiąca urodzenia, podobnie jak w przypadku innych objawów spowodowanych niedoborem witaminy D; dlatego najpierw przeanalizowaliśmy sezonową zmienność częstości występowania craniotabes. Przeanalizowano również wpływ wielu innych warunków matczynych i płodowych. Noworodki z craniotabes były następnie obserwowane w 1 miesiącu do zbadania ich poporodowej witaminy D i stanu metabolizmu wapnia ze szczególnym naciskiem na związek z metodą karmienia: karmienie piersią lub formuła / mieszane feeding.

Przedmioty i metody

Przedmioty badania

Za świadomą zgodą, 1120 kolejnych, normalne japońskie noworodki urodzone w Adachi Hospital od maja, 2006, do kwietnia, 2007, zostały zapisane do badania. Szpital znajduje się w Kioto (35,018° szerokości geograficznej północnej, ludność ∼ 1 470 000) w kontynentalnej części Japonii, gdzie występuje 4 446,9 godzin światła dziennego rocznie. Szpital jest największą placówką położniczą w mieście, obsługującą porody głównie japońskich kobiet z klasy średniej. Z badania wykluczono wcześniaki o masie urodzeniowej mniejszej niż 2000 g oraz te, które wymagały jakiejkolwiek pomocy medycznej, takiej jak dożylne podawanie płynów lub stosowanie dodatkowych leków w celu utrzymania homeostazy. Protokół badania został zatwierdzony przez instytucjonalną komisję rewizyjną szpitala Adachi.

Metody

Niemowlęta były sprawdzane pod kątem obecności czaszkogardlaków przez jednego, doświadczonego pediatrę (J.Y.) w wieku 5-7 dni w ramach rutynowych badań wypisowych. Craniotabes oceniano pozytywnie, gdy kości czaszki były odwracalnie wygięte pod wpływem nacisku palców badającego („czaszka z piłeczką pingpongową”). Częstość występowania craniotabes następnie skorelowano z miesiącem urodzenia w celu zbadania zmienności sezonowej. Analizowano również wpływ dodatkowych czynników, takich jak wiek matki w chwili porodu, liczba ciąż, masa urodzeniowa i tygodnie ciąży. Noworodki z craniotabes były następnie obserwowane w 1 miesiącu życia z badaniem fizycznym przez tego samego pediatrę (J.Y.), a także badaniami krwi, w tym wapnia, fosforu, fosfatazy alkalicznej (ALP) w surowicy, nieuszkodzonego PTH, 25-OHD, punktowymi badaniami moczu w kierunku wapnia, fosforu, kreatyniny oraz RTG rąk pod kątem objawów krzywicy. Stężenie 25-OHD w surowicy mierzono metodą RIA (zestaw do oznaczania 25-hydroksywitaminy D 215I-RIA; DiaSorin Inc., Stillwater, MN), a stężenie nienaruszonego PTH metodą immunochemiluminometryczną (ECLusys PTH; Roche Diagnostics Corp., Basel, Szwajcaria). Wszystkie dane laboratoryjne i radiologiczne uzyskano w Szpitalu Uniwersyteckim w Kyoto. Kubkowanie dystalnego końca kości łokciowej uznano za najwcześniejszy objaw krzywicy. Zdjęcia rentgenowskie były oceniane ślepo przez dwóch badaczy (J.Y. i T.Y.) i uznawane za pozytywne tylko wtedy, gdy obaj doszli do tego samego wniosku. Następnie wyniki analizowano oddzielnie w zależności od sposobu karmienia, tj. karmienie piersią lub mieszanką mleczną. Gdy średnie spożycie preparatu przekraczało 40 ml/d, klasyfikowano je jako karmienie mieszane. Ponieważ pobieranie próbek krwi od normalnych niemowląt jest etycznie trudne do wykonania w tym konkretnym projekcie, równolegle zgromadzone wartości wapnia, fosforu i ALP w surowicy uzyskane od 174 normalnych niemowląt w wieku 25-45 d zostały użyte jako normalne kontrole. W skrócie, dane zostały pobrane z całkowitego zapisu chemii krwi uzyskanego w Szpitalu Uniwersyteckim w Kioto, od 1 września 2005 r. do 31 sierpnia 2007 r. Odczynniki i analizator były takie same jak te używane w obecnym badaniu. Kryteria włączenia jako normalne niemowlęta były takie same jak w badaniu. Ponadto niemowlęta zostały wykluczone, jeśli wiadomo było, że mają takie stany, jak poważne wrodzone anomalie, nieprawidłowy metabolizm wapnia, ostre choroby, nieprawidłowe testy czynnościowe wątroby lub hipoalbuminemię, które mogą wpływać na stężenie wapnia, fosforu lub ALP w surowicy.

Analizy statystyczne dla porównania średnich zostały wykonane testem t bez pary, a tabele częstości zostały przeanalizowane testem χ2 dla trendu, z wartościami P mniejszymi niż 0,05 uznanymi za istotne.

Wyniki

Tabela 1 przedstawia profile noworodków włączonych do badania. W wieku 5-7 d u 246 noworodków (22,0%) stwierdzono obecność kraniotablic, które typowo znajdowały się w kościach ciemieniowych otaczających szew strzałkowy. Rycina 1 przedstawia częstość występowania craniotabes w zależności od miesiąca urodzenia. Częstość występowania była najwyższa u noworodków urodzonych w kwietniu-maju, a najniższa u tych urodzonych w listopadzie. W pozostałych przypadkach częstość występowania craniotabes nie była istotnie związana z wiekiem matki, liczbą ciąż, masą urodzeniową ani tygodniami ciąży, chociaż noworodki urodzone we wcześniejszym wieku ciążowym i z mniejszą masą urodzeniową miały tendencję do częstszego występowania (tab. 2).

Of 246 neonates with craniotabes, 233 underwent a checkup at 1 month. Craniotabes utrzymywały się u 63 (27,0%) noworodków. RTG rąk ujawniło najwcześniejsze objawy krzywicy u 68 (29,2%). Spośród 63 niemowląt z craniotabes, 24 miało również radiologiczne objawy krzywicy. Średnie stężenie ALP w surowicy było istotnie wyższe w grupie z kraniotabes w porównaniu z grupą kontrolną, podczas gdy nie było istotnych różnic w stężeniu wapnia i fosforu w surowicy pomiędzy tymi grupami (Tabela 3). Chociaż nie było danych normalnych kontroli dla nienaruszonego PTH w surowicy w 1 miesiącu, 16 (6,9%) z grupy kraniotabes wykazało nienaruszone poziomy PTH wyższe niż konwencjonalna normalna górna granica 60 pg/ml (60 ng /litr). Ponadto 87 (37,3%) osób z grupy kraniotabes miało stężenie 25-OHD w surowicy mniejsze niż 10 ng/ml (25 nmol/liter). Wyniki te sugerują, że nieprawidłowości metaboliczne spowodowane niedoborem witaminy D in utero utrzymywały się w 1 miesiącu u wielu niemowląt, u których po urodzeniu stwierdzono kraniotabes.