Nadzór nad badaniem
Próba była prowadzona i monitorowana zgodnie z Deklaracją Helsińską, wytycznymi Dobrej Praktyki Klinicznej i jest raportowana z zachowaniem wierności protokołowi i planowi analizy statystycznej zawartemu w protokole14 dostępnym wraz z pełnym tekstem tego artykułu na stronie NEJM.org. Health Research Council of New Zealand sfinansował badanie, w tym zwrot kosztów Quitline, który został zaangażowany do rekrutacji uczestników. Cytisine został dostarczony bezpłatnie przez producenta, firmę Sopharma. Rada ds. Badań Naukowych, Sopharma i Extab Corporation nie miały żadnej roli w projektowaniu badania, zbieraniu, analizie lub interpretacji danych, ani w pisaniu raportu do publikacji. Protokół został zatwierdzony przez Nowozelandzki Wieloregionalny Komitet Etyczny i Stały Komitet ds. Prób Terapeutycznych. Wszyscy uczestnicy wyrazili ustną świadomą zgodę. Wszyscy autorzy byli zaangażowani w projektowanie i prowadzenie badania oraz w pisanie manuskryptu. Pierwszy i drugi autor nadzorowali przebieg badania, siódmy autor przeprowadził wszystkie analizy statystyczne, a pierwszy autor nadzorował napisanie manuskryptu.
Uczestnicy
Ta równoległa, randomizowana, kontrolowana, nie gorsza niż inne badania grupa została przeprowadzona w Nowej Zelandii.14 Pierwsza randomizacja została przeprowadzona 29 marca 2011 roku, a ostatnia kontrola miała miejsce 4 lutego 2013 roku. Palacze zostali zrekrutowani za pośrednictwem nowozelandzkiej narodowej linii ds. rzucania palenia. Aby zostać włączonym do badania, uczestnicy musieli mieć co najmniej 18 lat, być codziennymi palaczami i mieć motywację do rzucenia palenia. Potencjalni uczestnicy zostali wykluczeni, jeśli byli w ciąży lub karmili piersią, przyjmowali leki na rzucenie palenia, uczestniczyli w innym programie lub badaniu dotyczącym rzucenia palenia, mieli stwierdzonego u siebie guza chromochłonnego, mieli skurczowe ciśnienie krwi powyżej 150 mm Hg, rozkurczowe ciśnienie krwi powyżej 100 mm Hg lub oba, chorowali na schizofrenię lub mieli stwierdzone u siebie zdarzenie sercowo-naczyniowe w ciągu 2 tygodni przed włączeniem do badania.
Randomizacja
Kwalifikujący się uczestnicy, którzy zadzwonili do linii ds. rzucania palenia, zostali losowo przydzieleni komputerowo do nikotynowej terapii zastępczej lub cytyzyny w stosunku 1:1. Randomizacja była stratyfikowana z zastosowaniem minimalizacji według płci, pochodzenia etnicznego (Maorysi, wyspiarze z regionu Pacyfiku lub osoby niebędące Maorysami i wyspiarzami z regionu Pacyfiku) oraz uzależnienia od papierosów, które określono za pomocą testu uzależnienia od papierosów Fagerströma, w którym palacze zostali przydzieleni do jednej z dwóch grup: osoby z wynikiem 5 lub niższym, wskazującym na mniejsze uzależnienie, oraz osoby z wynikiem większym niż 5, wskazującym na większe uzależnienie.15,16 Uczestnicy i badacze zbierający dane dotyczące wyników byli świadomi przydziału do leczenia.
Procedury
Wszystkim uczestnikom zaoferowano telefoniczne wsparcie behawioralne o niskiej intensywności (średnio trzy rozmowy po 10 do 15 minut każda od doradców Quitline w okresie 8 tygodni). Uczestnicy przypisani do nikotynowej terapii zastępczej otrzymali od Quitline kupony, które można było zrealizować w aptekach osiedlowych na plastry nikotynowe (w dawkach 7 mg, 14 mg lub 21 mg) oraz na gumę (2 mg lub 4 mg) lub pastylki (1 mg lub 2 mg) lub zarówno gumę, jak i pastylki, których koszt wynosił 3 NZ$ za 8-tygodniową dostawę każdej pozycji (równowartość 2 € lub około 2,50 $ w dolarach amerykańskich). Rodzaj i moc nikotynowej terapii zastępczej zostały określone przez doradców Quitline zgodnie z krajowymi wytycznymi dotyczącymi rzucania palenia17 i preferencjami uczestników. Grupa przyjmująca cytyzynę otrzymała 25-dniowy kurs tabletek pocztą kurierską i została poproszona o ograniczenie palenia w swoim własnym tempie podczas pierwszych 4 dni leczenia, tak aby nie palić w ogóle do 5. dnia (tj. do „daty rzucenia palenia”). Uczestnicy stosowali schemat dawkowania zalecany przez producenta: dni od 1 do 3, jedna tabletka co 2 godziny w ciągu dnia (do sześciu tabletek dziennie); dni od 4 do 12, jedna tabletka co 2,5 godziny (do pięciu tabletek dziennie); dni od 13 do 16, jedna tabletka co 3 godziny (do czterech tabletek dziennie); dni od 17 do 20, jedna tabletka co 4 do 5 godzin (trzy tabletki dziennie); dni od 21 do 25, jedna tabletka co 6 godzin (dwie tabletki dziennie). Uczestnicy grupy przyjmującej cytyzynę otrzymali również kupony na nikotynową terapię zastępczą, które wysłano uczestnikom grupy stosującej nikotynową terapię zastępczą. Poproszono ich o przyjmowanie tabletek z cytyzyną przez 25 dni. Jeśli do tego czasu nie rzucili palenia lub jeśli po tym czasie wymagali stałego wsparcia w powstrzymywaniu się od palenia, mieli zrealizować kupony na nikotynową terapię zastępczą.
Na poziomie podstawowym zbierano dane demograficzne, historię palenia, jednoczesne przyjmowanie leków, motywację do rzucenia palenia (z wynikiem 1 oznaczającym bardzo niską motywację i wynikiem 5 oznaczającym bardzo wysoką motywację), objawy odstawienia i chęć palenia (oba oceniane za pomocą Skali Nastroju i Objawów Fizycznych, z objawami ocenianymi w skali od 1 do 5, gdzie 1 oznacza brak, a 5 najbardziej nasilone, oraz chęć palenia oceniana w skali od 0 do 10, przy czym wyższe wyniki wskazują na większą siłę chęci palenia i dłuższy czas trwania tej chęci),18 używanie alkoholu (oceniane za pomocą Testu Identyfikacji Zaburzeń Używania Alkoholu, oceniane w skali od 0 do 12, przy czym wyższe wyniki wskazują na większe ryzyko uzależnienia od alkoholu),19 oraz zadowolenie z palenia (oceniane za pomocą zmodyfikowanego Kwestionariusza Oceny Papierosów, który zawierał 12 podskal; W każdej podskali wynik 1 oznaczał brak zadowolenia, a wynik 7 oznaczał bardzo duże zadowolenie).20
Głównym wynikiem była ciągła abstynencja od palenia (samodzielnie zgłaszana abstynencja od dnia rzucenia palenia, z uwzględnieniem wypalenia łącznie pięciu papierosów lub mniej,21 w tym w ciągu poprzednich 7 dni) 1 miesiąc po dniu rzucenia palenia. Drugorzędnymi wynikami ocenianymi w 1 tygodniu oraz po 1, 2 i 6 miesiącach od dnia rzucenia palenia były: deklarowana przez pacjenta zgodność z zasadami leczenia (całkowita liczba tabletek cytyzyny lub rodzaj, moc i ilość stosowanej nikotynowej terapii zastępczej); używanie alkoholu19; motywacja do rzucenia palenia; objawy odstawienia tytoniu; oraz siłę chęci palenia i czas trwania tej chęci18; 7-dniową chorobowość punktową dla abstynencji (brak papierosów, ani jednego wypalenia, w ciągu ostatnich 7 dni)21; ciągłą abstynencję; satysfakcję z palenia20; jednoczesne przyjmowanie leków oraz, w przypadku dalszego palenia, datę powrotu do codziennego palenia i liczbę papierosów wypalanych dziennie. Zgłaszane przez siebie zdarzenia niepożądane były rejestrowane podczas każdej rozmowy kontrolnej, kodowane zgodnie z Międzynarodową Statystyczną Klasyfikacją Chorób i Powiązanych Problemów Zdrowotnych, Dziesiąta Rewizja, Modyfikacja Australijska, i klasyfikowane przez lekarza jako niepoważne lub poważne (zdefiniowane jako zgon, zagrożenie życia, hospitalizacja lub w inny sposób ważne z medycznego punktu widzenia) oraz zgodnie z ciężkością (łagodne – świadomość zdarzenia, ale łatwo tolerowane; umiarkowane – dyskomfort wystarczająco duży, aby spowodować pewne zakłócenia w zwykłej aktywności; lub ciężkie – niemożność wykonywania zwykłej aktywności). Wszystkie zdarzenia niepożądane zostały zweryfikowane przez niezależny komitet ds. bezpieczeństwa i monitorowania danych. W 1 tygodniu i 1 miesiącu zapytaliśmy również uczestników w grupie stosującej cytyzynę, czy poleciliby cytyzynę jako środek wspomagający rzucenie palenia.
Analiza statystyczna
Dla naszej próby 1310 osób (655 w każdej grupie) założyliśmy utratę 20% do obserwacji i moc 90% przy jednostronnym poziomie istotności 0,025 (odpowiednik dwustronnego poziomu istotności 0,05) w celu wykrycia 5% różnicy w 1-miesięcznych wskaźnikach rzucania palenia między grupami. Przyjęto, że 1-miesięczny wskaźnik rzucania palenia w grupie stosującej cytyzynę wynosił 55%, co stanowiło wartość pośrednią między szacunkami 60% dla warenikliny8 i 50% dla nikotynowej terapii zastępczej.22 Margines nieinferioralności różnicy między proporcjami grup ustalono na 5%.
Analizy przeprowadzono za pomocą oprogramowania SAS Software, wersja 9.3 (SAS Institute), i kierowano się wstępnie określonym planem. Noninferiority dla pierwszorzędowego wyniku oceniano obserwując, czy dolna granica dwustronnych 95% przedziałów ufności dla różnicy w ryzyku rzucenia palenia między grupami była powyżej granicy noninferiority wynoszącej -5. Analizy pierwszorzędowe przeprowadzono na zasadzie intention-to-treat (uczestnicy, dla których brakowało wyników, zostali uznani za palących). W przypadku, gdy stwierdzono noninferiority, ocena, czy cytyzyna ma skuteczność większą niż nikotynowa terapia zastępcza, została przeprowadzona według tego samego podejścia, ale porównano ją z różnicą zerową. Z analiz per-protokół wyłączono uczestników, u których brakowało danych w ciągu 1 miesiąca lub u których doszło do poważnych naruszeń protokołu (np. zgon, ciąża, wycofanie się z badania, utrata obserwacji lub nieprzestrzeganie zaleceń). Zgodność w grupie stosującej cytyzynę zdefiniowano jako przyjęcie 80% lub więcej wymaganej liczby tabletek w ciągu 1 miesiąca od daty rzucenia palenia (tj. 80 tabletek lub więcej). Zgodność w grupie stosującej nikotynową terapię zastępczą zdefiniowano jako stosowanie nikotynowej terapii zastępczej zarówno po upływie 1 tygodnia, jak i 1 miesiąca od daty rzucenia palenia. Uczestnicy, u których brakowało danych, zostali uznani za osoby nieprzestrzegające schematu badania. Przeprowadzono również pełną analizę przypadków i obliczono wskaźniki rzucenia palenia, ryzyko względne, różnicę ryzyka i liczbę osób potrzebnych do leczenia. Grupy leczenia porównywano za pomocą testów chi kwadrat oraz nieskorygowanego i skorygowanego modelowania regresji logistycznej (z uwzględnieniem czynników minimalizacji i wykształcenia).
W uprzednio określonych analizach podgrup oceniano spójność efektów za pomocą testów na heterogeniczność dla pierwszorzędowego wyniku w zależności od pochodzenia etnicznego (Maorysi vs. nie-Maorysi), wieku (Maorysi), wieku (nie-Maorysi), wieku (Maorysi) i wieku (nie-Maorysi). nie-Maorysi), wieku (<40 lat vs. ≥40 lat), płci i poziomu wykształcenia (<12 lat nauki lub brak kwalifikacji vs. ≥12 lat nauki), rodzaju palonych papierosów (tylko papierosy produkowane fabrycznie, tylko papierosy skręcane samodzielnie lub papierosy produkowane fabrycznie i skręcane samodzielnie) oraz wyjściowego wyniku w skali AUDIT-C (wysoki vs. niski). Przeprowadzono analizy post hoc podgrup dla głównego wyniku w zależności od wyjściowego poziomu uzależnienia od papierosów i stosowania nikotynowej terapii zastępczej w ciągu ostatnich 12 miesięcy. Zmianę od linii podstawowej w zakresie objawów odstawienia tytoniu (dla abstynentów), wyniku w skali AUDIT-C i liczby papierosów wypalanych dziennie w czasie oceniano za pomocą modeli mieszanych typu wielokrotnych pomiarów skorygowanych o wartości linii podstawowej. Krzywe Kaplana-Meiera, test log rank i analizę regresji proporcjonalnych zagrożeń Coxa wykorzystano do pomiaru czasu do pierwszego nawrotu od daty rzucenia palenia (powrót do codziennego palenia).