W 1990 roku DB Sweeney wystąpił w roli Treplewa we współczesnej adaptacji klasyka Antona Czechowa Mewa autorstwa Jeffa Cohena w maleńkim teatrze Off Broadway (RAPP Arts Center) w nowojorskiej dzielnicy Alphabet City, przesiąkniętej narkotykami. Jego partnerką była nieznana wówczas Laura Linney, debiutująca na nowojorskiej scenie w roli Niny. The New York Times nazwał występ Sweeneya „śmiałym i ekscytującym”.
Sweeney wystąpił gościnnie w serialach telewizyjnych The Edge of Night i Spenser: For Hire. W filmach zagrał Jackiego Willowa, żołnierza z czasów Wietnamu, w Ogrodach z kamienia Francisa Forda Coppoli (1987), porucznika nawigatora Phila Lowenthala w Memphis Belle (1990) i Travisa Waltona w Ogniu na niebie (1993). Zagrał również byłego hokeistę Douga Dorseya w The Cutting Edge (1992), Shoeless Joe Jacksona w Eight Men Out (1988) i Disha Boggetta w Lonesome Dove (1989).
Był regularnym członkiem obsady na C-16 od 1997 do 1998.
Po głosowaniu Iguanodon Aladar w komputerowym filmie animowanym Disneya z 2000 roku Dinosaur, Sweeney wystąpił w Life as We Know It jako Michael Whitman (2004-2005).
Jest obecnie artystą podkładającym głos dla OWN: Oprah Winfrey Network, a jego duży dorobek głosowy obejmuje trzy sezony Fox Sports Net’s Beyond the Glory oraz National Geographic Television’s Ice Pilots. Wcześniejsze kampanie reklamowe obejmują Bud Light, samochody Lincoln, Conoco-Phillips, John Deere, Major League Baseball i Coca-Cola.
Sweeney gra kapitana Johna Trenta w horrorze internetowym Universal Dead. Pod koniec czerwca 2010 roku ogłoszono, że Universal Dead zostanie przekształcony w film fabularny.
Wspierając amerykańskie wojsko, Sweeney założył stronę internetową, lettersfromhollywood.army.mil, aby uzyskać wiadomości wsparcia dla czynnych i emerytowanych wojskowych. Złożył wiele wizyt na Bliskim Wschodzie i w Europie, aby odwiedzić członków służb. 4 maja 2008 roku Sweeney poleciał z eskadrą helikopterów HMM-364, „The World Famous Purple Foxes”, w CH-46E, podczas gdy w Iraku odwiedzał członków służby i promował swój nowy film, Two Tickets to Paradise.
W 2012 roku Sweeney zagłosował na dorosłego Avatara Aanga w The Legend of Korra, sequelu serii Avatar: The Last Airbender. Obecnie jest narratorem telewizyjnego serialu reality Mountain Men.
.