Przed ekspozycją terapeuta pomaga pacjentom zidentyfikować sytuacje, których unikają, jak również subtelne zachowania (tj. zachowania bezpieczeństwa), w które się angażują, aby złagodzić swój niepokój. Ogólnie uważa się, że jednostki rozwijają specyficzne lęki z powodu uwarunkowań, które występują w określonym kontekście; z kolei te uogólniają się na inne konteksty. Jednostka ma tendencję do unikania sytuacji, której się obawia, ze względu na fałszywe przekonanie, że jest ona niebezpieczna lub nie do opanowania. Zakłada się, że unikanie podtrzymuje zarówno lęk, jak i to fałszywe przekonanie. W trakcie terapii ekspozycyjnej pacjenci systematycznie wchodzą w sytuacje wywołujące lęk, aż do znacznego zmniejszenia reakcji lękowej w wyniku uczenia się przez wygaszanie.4 Ponadto ekspozycje służą jako eksperymenty behawioralne, których celem jest sprawdzenie zasadności złych przystosowawczych przekonań i obaw. Modyfikując te błędne przekonania, zmniejsza się emocjonalny niepokój i zaangażowanie w błędne zachowania, a osoba może nauczyć się nowego bezpiecznego wspomnienia związanego z wcześniej obawiającym się bodźcem lub kontekstem.
Pomimo wysokiej skuteczności CBT, nadal jest wiele do zrobienia.5 Naukowcy uzupełnili CBT farmakoterapią zmniejszającą lęk, ponieważ u niektórych osób sama ekspozycja nie przynosi poprawy lub poprawia ją w wystarczającym stopniu. Jednak wspomaganie ekspozycji lekami anksjolitycznymi przyniosło niewielkie sukcesy. Co więcej, takie strategie rozszerzania mogą prowadzić do mniej pomyślnych wyników leczenia, ponieważ osoby mogą przypisywać korzyści z leczenia raczej lekom niż własnemu wysiłkowi, osłabiając w ten sposób poczucie własnej skuteczności. Nowsze podejścia koncentrują się na wzmocnieniu edukacji CBT, wykorzystując farmakoterapię, która wpływa na neurobiologię zaangażowaną w procesy wygaszania lęku.6 Celem tego podejścia jest wzmocnienie procesów pamięciowych leżących u podstaw wygaszania lęku.
D-Cycloserine as Treatment Adjunct
Wygaszanie lęku jest głównym obszarem badań w literaturze dotyczącej lęku, ponieważ naukowcy nadal poszukują nowych i skutecznych sposobów zmniejszania znaczenia niepokojących wspomnień i zastępowania ich bardziej neutralnymi wspomnieniami. Wiadomo, że jeden z takich szlaków, receptor N-metylo-D-asparaginianowy (NMDA) w amygdale podstawno-bocznym, odgrywa ważną rolę w kontrolowaniu plastyczności neuronalnej i pamięci. Ostatnie badania sugerują, że aktywność NMDA pośredniczy w wygaszaniu lęku.7 W związku z tym wykazano, że związek znany jako d-cykloseryna (DCS) zwiększa uczenie się wygaszania lęku, służąc jako częściowy agonista NMDA.8
Ponieważ DCS jest od dawna stosowany jako lek antybiotykowy w leczeniu gruźlicy w dużych dawkach przez dłuższy czas, można go bezpiecznie podawać jako środek wzmacniający funkcje poznawcze w terapiach ekspozycyjnych zaburzeń lękowych w znacznie mniejszych dawkach przez znacznie krótszy czas. W związku z tym, wiele badań koncentruje się na przełożeniu przedklinicznych podstawowych odkryć neurobiologicznych dotyczących DCS na badania kliniczne z udziałem ludzi, u których zdiagnozowano szeroki zakres zaburzeń lękowych.3
Skuteczność DCS
Pierwsza próba zastosowania DCS u ludzi jako strategii wzmacniającej ekspozycję u pacjentów z zaburzeniami lękowymi przyniosła obiecujące wyniki.9 Zbadano wpływ pojedynczej dawki DCS przyjętej przed sesjami ekspozycji u pacjentów z akrofobią. Wyniki wykazały, że DCS istotnie wzmocniło uczenie się przez wygaszanie po 2 sesjach ostrego leczenia i po 3 miesiącach obserwacji. Pacjenci losowo przypisani do DCS po zakończeniu badania zgłaszali mniejszy poziom unikania wysokości w codziennych czynnościach. DCS wydaje się zatem wzmacniać pamięć udanych doświadczeń ekspozycyjnych i wpływać na późniejszą gotowość do konfrontacji z sytuacjami lękowymi. To obiecujące badanie doprowadziło do rozpoczęcia dalszych badań, których celem było wyjaśnienie możliwego wzmacniającego wpływu DCS na różne zaburzenia lękowe.
Kolejne badania naszej grupy dotyczące zaburzeń lęku społecznego i zaburzeń panicznych wykazały podobnie pomyślne wyniki dla DCS jako strategii wspomagającej.10 Inne badania, jednakże, przedstawiły efekty zerowe.11 Szczególnie interesujące i niepokojące było jedno badanie dotyczące zaburzeń stresu pourazowego (PTSD). Stwierdzono w nim, że pacjenci, którzy otrzymywali DCS, zgłaszali więcej objawów po zakończeniu leczenia niż ci, którzy otrzymywali placebo.12 Jak zostanie to omówione w dalszej części artykułu, badanie to sugeruje, że DCS może również zwiększać rekonsolidację pamięci strachu, a zatem w pewnych okolicznościach może wywoływać efekty przeciwne do terapeutycznych.
Badania te ujawniły złożone efekty terapeutyczne i przeciwne do terapeutycznych DCS. Trzy główne wnioski z literatury powinny być starannie rozważone przy stosowaniu DCS w terapii ekspozycyjnej: (1) Wpływ dawki i czasu podawania; (2) DCS jako akcelerator wczesnej odpowiedzi na leczenie; (3) Specyficzne warunki, w których DCS może prowadzić do rekonsolidacji lęku i pogorszenia objawów.
Effect of Dose and Timing of Administration
DCS Dawkowanie i czas podawania DCS mogą wyjaśniać niespójne wyniki poprzednich badań. Wyniki kilku badań na zwierzętach i ludziach sugerują, że DCS wykazuje efekt augmentacji ekstynkcji tylko wtedy, gdy jest podawany w niskich (np. 50 mg) i izolowanych (tj. ostrych) dawkach, ale nie wtedy, gdy jest podawany przewlekle (tj. wielokrotnie w dłuższym okresie czasu).7
Timing jest kolejną ważną kwestią. Szczytowe poziomy DCS we krwi są zazwyczaj widoczne po 4 do 6 godzin po spożyciu. Procesy uczenia się przez ekstynkcję zachodzą zwykle pod koniec sesji ekspozycji. Dlatego DCS może być najbardziej skuteczny, jeśli zostanie podany w ciągu 1-2 godzin przed sesją ekspozycji. Rzeczywiście, badania wykazały, że podawanie DCS na 1-2 godziny przed ekspozycją przynosiło większe efekty niż podawanie DCS na wiele godzin przed ekspozycją.13 Wyniki te wskazują na dość wąskie okno terapeutyczne DCS, ponieważ wydaje się, że DCS musi być podawane ostro i w małych dawkach na 1-2 godziny przed ekspozycją.
DCS jako akcelerator wczesnej odpowiedzi na leczenie
Raczej niż bezpośrednio w celu osiągnięcia anksjolityczności, DCS jest stosowane w celu wzmocnienia konsolidacji uczenia się terapeutycznego oferowanego przez CBT. Ponieważ DCS jest środkiem wzmacniającym funkcje poznawcze, należało się spodziewać, że DCS wzmocni korzyści płynące z CBT poprzez szybsze uczenie się. Badania, które dotyczyły stosowania DCS w zaburzeniach obsesyjno-kompulsywnych (OCD) wykazały, że efekt działania DCS osłabiał się wraz z kolejnymi podaniami.14 Wyniki te dostarczyły pierwszych wskazówek, że DCS działa przede wszystkim poprzez przyspieszenie odpowiedzi na leczenie we wczesnej części terapii.
Ponadto, przy powtarzających się sesjach ekspozycji, badania ujawniły, że sama ekspozycja może ostatecznie wykazać efekty podobne do początkowych efektów wzmocnienia DCS. Ten pozorny efekt doganiania wykazano również w modelach zwierzęcych i badaniach na ludziach, dotyczących zaburzeń lęku społecznego, agorafobii i zaburzeń panicznych.15 Chociaż badania te nie wykazały przewagi na końcu leczenia pod względem wskaźników odpowiedzi lub remisji dla DCS, szybsza odpowiedź na leczenie może mieć dalekosiężne skutki. Na przykład, szybka redukcja dystresu i niepełnosprawności jest związana z niższym wskaźnikiem rezygnacji z leczenia, ponieważ korzyści z leczenia są osiągane szybciej.11,14
Możliwa rekonsolidacja lęku
Zmieszane wyniki skuteczności DCS można częściowo wyjaśnić tym, że DCS może nie tylko zwiększać uczenie się wygaszania lęku, ale także rekonsolidację pamięci lęku, czyli stabilizację pamięci związanej z lękiem po początkowym nabyciu lęku.16,17 Na przykład, w jednym z badań stwierdzono, że DCS może w rzeczywistości pogarszać objawy poprzez wzmacnianie rekonsolidacji pamięci strachu, gdy leczenie kończy się u osoby z wysokim stanem lęku.6 Ponieważ DCS ma zdolność utrwalania zarówno procesów wygaszania, jak i rekonsolidacji, istotne może być zapewnienie, że uczenie się wygaszania jest dominującym procesem zachodzącym podczas sesji wzmocnionych DCS.
Podawanie DCS po sesji wzmocniło sesje ekspozycji tylko wtedy, gdy sesje ekspozycji zostały uznane za udane i zakończyły się niskim poziomem lęku.18 W związku z tym, podawanie DCS po procesie uczenia się wygaszania i w sposób rozsądny (tylko po sesjach, w których widoczne jest uczenie się wygaszania) może zapobiec potencjalnie szkodliwym efektom DCS. Co więcej, lęk po leczeniu (a nie zmiana lęku) powinien być używany jako wskaźnik przewidywania efektów augmentacji DCS.
Wnioski końcowe
Dowody na stosowanie DCS jako strategii augmentacji CBT w zaburzeniach lękowych są obiecujące, dzięki małym badaniom kontrolowanym placebo w różnych zaburzeniach lękowych. Jednak w miarę postępu badań nad rozszerzeniem DCS o bardziej zróżnicowane protokoły i duże wieloośrodkowe badania, wielkość efektu świadczącego o korzyściach z tej strategii zaczęła się zmniejszać.6 Kolejne badania i dokładniejsza analiza istniejących danych rzuciły światło na mechanizm działania DCS jako wzmacniacza poznawczego w terapii ekspozycyjnej. Badania te ujawniły ważne czynniki moderujące stosowanie DCS oraz wskazówki dotyczące dokładnego i skutecznego stosowania. Trwają badania mające na celu określenie, czy DCS może być stosowane w CBT, która nie opiera się wyłącznie na interwencjach ekspozycyjnych. Tego typu terapie obejmują ekspozycję na bodźce w zaburzeniach związanych z używaniem substancji,19 ekspozycję na budzące lęk pokarmy i przywracanie wagi w zaburzeniach odżywiania, restrukturyzację poznawczą w depresji i terapię wyobrażeniową w PTSD. Przyszłe badania są potrzebne, aby potwierdzić efekty augmentacyjne i zbadać, czy podobnie jak w przypadku stosowania DCS w zaburzeniach lękowych, uzasadnione jest rozsądne stosowanie DCS.
Ostatnia metaanaliza na poziomie pojedynczych uczestników rzuciła dodatkowe światło na stosowanie DCS w terapii poznawczo-behawioralnej opartej na ekspozycji.8 Metaanaliza Mataix-Cols i wsp. wykazała, że DCS miało niewielki, ale znaczący efekt augmentacyjny po zakończeniu leczenia, z niejednoznacznym poparciem dla utrzymania jego efektów w okresie obserwacji. Co ważne, wyniki wykazały istotne zmniejszenie efektu augmentacyjnego DCS w okresie objętym metaanalizą (21 badań opublikowanych w ciągu 14 lat). W ponownej analizie tej metaanalizy Rosenfield i wsp.20 przeanalizowali potencjalne wyjaśnienia widocznego zmniejszającego się efektu i przedstawili ważne konkretne sugestie dotyczące dawkowania i czasu podawania dawek.20 Dane wskazują, że uczestnicy mogą odnieść największe korzyści z około 9 dawek DCS i z podawania dawek na ponad 60 minut przed ekspozycją. Ponadto zalecana dawka wynosi 50 mg, ponieważ dane nie potwierdziły poprawy skuteczności dawki większej niż 50 mg. Optymalizacja podawania DCS może doprowadzić do znacznej poprawy wyników leczenia.
Poza ważnymi implikacjami klinicznymi literatury dotyczącej DCS, jest to doskonały przykład badań translacyjnych z neurobiologii do nauk klinicznych, które bezpośrednio przekładają ustalenia z badań na zwierzętach na próby kliniczne u ludzi. Mamy nadzieję, że zamiast po prostu łączyć strategie leczenia, które mają na celu uzyskanie skumulowanego efektu, przyszłe badania będą nadal koncentrować się na wyjaśnianiu specyficznych okoliczności, w których zastosowania kliniczne (nowe i tradycyjne) mogą (lub nie) odnieść sukces. Może to pozwolić klinicystom na dokładne dostosowanie leczenia, aby osiągnąć najlepsze możliwe wyniki dla swoich pacjentów.
Ms Moskow jest stażystką kliniczną w McLean Hospital/Harvard Medical School Psychology i studentką trzeciego roku studiów doktoranckich na Boston University. Dr Snir jest psychologiem klinicznym i badaczem podoktorskim na Uniwersytecie Bostońskim. Dr Hofmann jest profesorem psychologii na Wydziale Psychologii Uniwersytetu Bostońskiego, gdzie kieruje Laboratorium Badań nad Psychoterapią i Emocjami. Dr Hofmann otrzymuje wsparcie finansowe od Fundacji Alexandra von Humboldta (w ramach Nagrody Humboldta), NIH/NCCIH (R01AT007257), NIH/NIMH (R01MH099021, U01MH108168) oraz James S. McDonnell Foundation 21st Century Science Initiative in Understanding Human Cognition – Special Initiative. Za swoją pracę jako redaktor otrzymuje wynagrodzenie od SpringerNature i Association for Psychological Science, a jako doradca od Palo Alto Health Sciences Otsuka Pharmaceuticals, a za pracę jako Subject Matter Expert od John Wiley & Sons, Inc. i SilverCloud Health, Inc. Otrzymuje również tantiemy i płatności za swoją pracę redakcyjną od różnych wydawców.
1. Kessler RC, Petukhova M, Sampson NA, Zaslavsky AM, Wittchen HU. Twelve month and lifetime prevalence and lifetime morbid risk of anxiety and mood disorders in the United States. Int J Methods Psychiatr Res. 2012;21:169-74.
2. Hofmann SG, Asnaani A, Vonk JJ, Sawyer AT, Fang A. The efficacy of cognitive behavioral therapy: A review of meta-analyses. Cognitive Therapy and Research. 2012;36:427-440.
3. Hofmann SG, Carpenter JK, Otto MW, et al. Dose timing of D-cycloserine to augment cognitive behavioral therapy for social anxiety: study design and rationale. Contemp Clin Trials. 2015;43:223-230.
4. Bouton ME, Westbrook RF, Corcoran KA, Maren S. Contextual and temporal modulation of extinction: behavioral and biological mechanisms. Biol Psychiatry. 2006;60(4):352-360.
5. Carpenter JK, Andrews LA, Witcraft SM, et al. Cognitive behavioral therapy for anxiety and related disorders: A meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Depression and Anxiety. 2018;35(6):502-514.
6. Otto MW, Kredlow MA, Smits J, et al. Enhancement of psychosocial treatment with D-Cycloserine: models, moderators, and future directions. Biological Psychiatry. 2016;80(4):274-283.
7. Davis M. Role of NMDA receptors and MAP kinase in the amygdala in extinction of fear: clinical implications for exposure therapy. European Journal of Neuroscience. 2002;16(3):395-398.
8. Mataix-Cols D, Fernández de la Cruz L, Monzani B, et al. D-cycloserine augmentation of exposure-based cognitive-behavior therapy for anxiety, obsessive-compulsive, and posttraumatic stress disorders: Systematic review and meta-analysis of individual participant data. JAMA Psychiatry. 2017;74(5):501-510.
9. Ressler KJ, Rothbaum BO, Tannenbaum L, et al. Cognitive enhancers as adjuncts to psychotherapy: use of d-cycloserine in phobic individuals to facilitate extinction of fear. Arch Gen Psychiatry. 2004;61:1136-44.
10. Hofmann SG, Meuret AE, Smits JAJ, et al. Augmentation of exposure therapy for social anxiety disorder with d-cycloserine. Arch Gen Psychiatry. 2006;63:298-304.
11. Siegmund A, Golfels F, Finck C, et al. D-cycloserine does not improve but might slightly accelerate the outcome of in-vivo exposure therapy in patients with severe agoraphobia and panic disorder in a randomized double blind clinical trial. J Psychiatr Res. 2011;45:1042-7.
12. Litz BT, Salters-Pedneault K, Steenkamp M, Et al. A randomized placebo-controlled trial of d-cycloserine and exposure therapy for post-traumatic stress disorder. J Psychiatr Res. 2012;46:1184-1190.
13. Hofmann SG, Otto MW, Pollack MH, Smits JA. D-cycloserine augmentation of cognitive behavioral therapy for anxiety disorders: an update. Current psychiatry reports. 2015;17(1):532.
14. Kushner MG, Kim SW, Donahue C, et al. D-cycloserine augmented exposure therapy for obsessive-compulsive disorder. Biol Psychiatry. 2007;62:835–838.
15. Ren J, Li X, Zhang X, et al. The effects of intrahippocampal microinfusion of D-cycloserine on fear extinction, and the expression of NMDA receptor subunit NR2B and neurogenesis in the hippocampus in rats. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2014;44:257–264.
16. Hofmann SG. D-cykloseryna w leczeniu zaburzeń lękowych: Making good exposures better and bad exposures worse. Depression and Anxiety. 2014;31:175-177.
17. Hofmann SG. Schrödinger’s cat and d-cycloserine to augment exposure therapy – both are dead and alive. JAMA Psychiatry. 2016;73(8):771-772.
18. Smits JAJ, Hofmann SG, Rosenfield D, et al. D-cycloserine augmentation of cognitive behavioral group therapy of social anxiety disorder: prognostic and prescriptive variables. J Consult Clin Psychology. 2013;81(6):1100-1112.
19. MacKillop J, Few LR, Stojek MK, et al. D-cycloserine to enhance extinction of cue-elicited craving for alcohol: A translational approach. Translational Psychiatry. 2015;5:e544.
20. Rosenfield D, Smits JAJ, Hofmann SG, et al. Changes in dosing and dose timing of d-cycloserine explain its apparent declining efficacy for augmenting exposure therapy for anxiety-related disorder: an individual participant-data meta-analysis. J Anxiety Disord. 2019;68:102149.