Background: Stwardnienie rozsiane (SM) może powodować postępujące upośledzenie chodu, które przyczynia się do niepełnosprawności, utraty niezależności i obniżenia jakości życia. Wykazano, że dalfamprydyna (4-aminopirydyna), bloker zależnego od napięcia kanału potasowego, poprawia chód u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, czego dowodem jest zwiększenie prędkości chodu.
Cel: Podsumowanie wiedzy na temat mechanizmu działania dalfamprydyny w kontekście klinicznych dowodów na poprawę chodu u pacjentów z SM.
Metody: Chociaż nie był to przegląd systematyczny, co jest podstawowym ograniczeniem tego badania, przeszukiwano PubMed używając odpowiednich terminów wyszukiwania w celu zidentyfikowania badań, które badały mechanizm działania związany z MS i jego efekty u pacjentów z MS w badaniach klinicznych.
Wyniki: Kanały potasowe bramkowane napięciem stanowią rodzinę pokrewnych białek, które obejmują błony komórkowe, otwierają się i zamykają w odpowiedzi na zmiany potencjału transmembranowego i pomagają regulować jonowe prądy potasowe. Deficyty przewodzenia potencjału czynnościowego w zdemielinizowanych aksonach wynikają częściowo z ekspozycji po demielinizacji paranodalnych i internodalnych kanałów potasowych, które są rozmieszczone w błonie aksonalnej. Narażenie to prowadzi do powstawania nieprawidłowych prądów w błonie aksonalnej, które mogą spowalniać przewodzenie potencjału czynnościowego, powodować niewydolność przewodzenia lub wpływać na zdolność aksonu do powtarzalnych wyładowań. Chociaż dalfamprydyna jest blokerem o szerokim spektrum działania na zależne od napięcia kanały potasowe w stężeniach milimolarnych, w badaniach wykazano poprawę przewodzenia potencjałów czynnościowych w zdemielinizowanych aksonach w stężeniach tak małych jak 1 μM, a terapeutyczne stężenia w osoczu (związane z poprawą chodzenia) mieszczą się w zakresie 0,25 µM. Nie scharakteryzowano jednak dotychczas żadnego specyficznego podtypu kanału potasowego o znaczącej wrażliwości na dalfamprydynę w tym zakresie, a działanie leku w tak niskim stężeniu wydaje się być dość selektywne. Poprawa przewodnictwa przekłada się na korzyści kliniczne mierzone obiektywnie i subiektywnie ocenianym chodzeniem w porównaniu z placebo. Taką poprawę obserwowano u około jednej trzeciej pacjentów leczonych w badaniach klinicznych dalfamprydyną w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź na dalfamprydynę, charakteryzowali się średnim zwiększeniem prędkości chodu o około 25% oraz większą poprawą niż pacjenci, u których nie wystąpiła odpowiedź na dalfamprydynę, w zakresie subiektywnej oceny chodu.
Wnioski: Preparat dalfamprydyny o przedłużonym uwalnianiu został wykazany w badaniach klinicznych w celu poprawy szybkości chodzenia u około jednej trzeciej pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z upośledzeniem zdolności poruszania się. Przypuszczalny mechanizm działania dalfamprydyny polega na przywróceniu przewodzenia potencjału czynnościowego poprzez blokadę jeszcze nie scharakteryzowanego podzbioru kanałów potasowych w zdemielinizowanych aksonach.