FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Mechanizm działania
Dalbavancin jest lekiem przeciwbakteryjnym .
Farmakodynamika
Aktywność przeciwbakteryjna dalbawancyny wydaje się najlepiej korelować ze stosunkiem pola powierzchni pod krzywą zależności stężenia od czasu do minimalnego stężenia hamującego (AUC/MIC) dla Staphylococcus aureus w oparciu o modele zakażenia na zwierzętach. Analiza zależności ekspozycja-odpowiedź w pojedynczym badaniu u pacjentów z powikłanymi zakażeniami skóry i struktur skóry przemawia za stosowaniem schematu dwudawkowego.
Elektrofizjologia serca
W randomizowanym, kontrolowanym placebo, dokładnym badaniu QT/QTc, 200 zdrowych osób otrzymywało dalbawancynę w dawce 1000 mg dożylnie, dalbawancynę w dawce 1500 mg dożylnie, doustną moksyfloksacynę w dawce 400 mg lub placebo. Ani dalbawankina w dawce 1000 mg, ani dalbawankina w dawce 1500 mg nie miały żadnego istotnego klinicznie niekorzystnego wpływu na repolaryzację serca.
Farmakokinetyka
Parametry farmakokinetyczne dalbawankiny zostały scharakteryzowane u osób zdrowych, pacjentów i w określonych populacjach.Parametry farmakokinetyczne po podaniu pojedynczej dawki dożylnej 1000 mg i 1500 mg przedstawiono w Tabeli 4. Farmakokinetykę dalbawanciny można opisać za pomocą modelu trójkompartmentowego.
Tabela 4: Parametry farmakokinetyczne dalbawanciny u zdrowych osób
W zdrowych osobach, AUC0-24h i Cmax dalbawanciny wzrastały proporcjonalnie do dawki po podaniu pojedynczej dożylnej dawki dalbawanciny w zakresie od 140 mg do 1500 mg, co wskazuje na liniową farmakokinetykę.
Średni profil czasu trwania stężenia dalbawancyny w osoczu po podaniu zalecanego schematu dwóch dawek 1000 mg, po którym tydzień później podano 500 mg, przedstawiono na rycinie 2.
Rycina 2: Średnie (± odchylenie standardowe) stężenia dalbawanciny w osoczu w funkcji czasu u zdrowych osób (n=10) po podaniu dożylnym w ciągu 30 minut 1000 mg dalbawanciny (dzień 1) i 500 mgdalbawanciny (dzień 8).
Nie zaobserwowano widocznej kumulacji dalbawancyny po wielokrotnych infuzjach dożylnych podawanych raz w tygodniu przez okres do ośmiu tygodni, z dawką 1000 mg w dniu 1, a następnie do siedmiu cotygodniowych dawek 500 mg, u zdrowych osób dorosłych z prawidłową czynnością nerek.
Dystrybucja
Dalbavancin wiąże się odwracalnie z białkami ludzkiego osocza, głównie z albuminami. Wiązanie dalbawancyny z białkami osocza wynosi około 93% i nie ulega zmianie w zależności od stężenia leku, zaburzeń czynności nerek lub zaburzeń czynności wątroby. Średnie stężenia dalbawancyny uzyskane w płynie z pęcherzy skórnych utrzymują się powyżej 30 mg/l do 7 dni (około 146 godzin) po podaniu dawki 1000 mg dalbawancyny dożylnie. Średni stosunek AUC0-144 godz. w płynie z pęcherzy skórnych/AUC0-144 godz. w osoczu wynosi 0,60 (zakres 0,44 do 0,64).
Metabolizm
Badania in vitro z użyciem ludzkich enzymów mikrosomalnych i hepatocytów wskazują, że dalbawankina nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem izoenzymów CYP450. W moczu zdrowych osób zaobserwowano niewielki metabolit dalbawancyny (hydroksy-dalbawancyna). W osoczu ludzkim nie obserwowano ilościowego stężenia metabolitu hydroksy-dalbawancyny (dolna granica oznaczalności = 0,4 μg/mL).
Wydalanie
Po podaniu pojedynczej dawki 1000 mg u zdrowych osób, 20% dawki było wydalane z kałem przez 70 dni po podaniu. Średnio 33% podanej dawki dalbawancyny było wydalane z moczem w postaci niezmienionej dalbawancyny, a około 12% podanej dawki było wydalane z moczem w postaci metabolitu hydroksy-dalbawancyny przez 42 dni po podaniu dawki.
Populacje szczególne
Zaburzenia czynności nerek: Farmakokinetykędalbavancin oceniano u 28 osób z różnym stopniem zaburzenia czynności nerek oraz u 15 osób z prawidłową czynnością nerek.
Po podaniu pojedynczej dawki 500 mg lub 1000 mg dalbawancyny, średni klirens osoczowy (CLT) był zmniejszony odpowiednio o 11%, 35% i 47% u osób z łagodnym (CLCR 50 do 79 mL/min), umiarkowanym (CLCR 30 do 49 mL/min) i ciężkim (CLCR poniżej 30 mL/min) zaburzeniem czynności nerek, w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Nie ustalono znaczenia klinicznego zmniejszenia średniegoCLT w osoczu i związanego z tym zwiększenia AUC0-∞ w tych badaniach farmakokinetycznych dalbawancyny u osób z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek.
Nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z CLCR większym niż 30 mL/min lub u pacjentów poddawanych hemodializie. Zalecany schemat stosowaniadalbawancyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, którzy nie są poddawani regularnym hemodializom, to 1125 mg podawane jako dawka pojedyncza lub 750 mg, a następnie po tygodniu 375 mg.
Parametry farmakokinetyczne dalbawancyny u osób ze schyłkową niewydolnością nerek otrzymujących regularnie zaplanowane hemodializy (trzy razy/tydzień) są podobne do obserwowanych u osób z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek, a mniej niż 6% podanej dawki jest usuwane po trzech godzinach hemodializy.
W związku z tym nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów poddawanych regularnym, planowym hemodializom, a dalbawancyna może być podawana bez względu na czas hemodializy u takich pacjentów
Zaburzenia czynności wątroby: Farmakokinetykę dalbawancyny oceniano u 17 osób z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A, B lub C wg Childa-Pugha) i porównywano z farmakokinetyką u zdrowych osób z prawidłową czynnością wątroby. Średnia wartość AUC0-336 h była niezmieniona u osób z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby; jednakże średnia wartość AUC0-336 h zmniejszyła się o 28% i 31% odpowiednio u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby. Znaczenie kliniczne zmniejszenia AUC0-336 h u osób z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby jest nieznane.
Nie zaleca się dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność przepisującdalbavancin pacjentom z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ nie ma danych pozwalających na określenie odpowiedniego dawkowania.
Płeć: Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce dalbawancyny w zależności od płci ani u osób zdrowych, ani u pacjentów z zakażeniami. Nie zaleca się dostosowania dawki w zależności od płci.
Pacjenci geriatryczni: U pacjentów z zakażeniami nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce dalbawancyny związanych z wiekiem. Nie zaleca się dostosowania dawki wyłącznie na podstawie wieku.
Pacjenci pediatryczni: Farmakokinetyka dalbawancyny w populacjach pediatrycznych w wieku <12 lat nie została ustalona.
Interakcje lekowe
Badania niekliniczne wykazały, że dalbawancyna nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem izoenzymów CYP450. W populacyjnej analizie farmakokinetycznej na farmakokinetykę dalbawancyny nie miało wpływu jednoczesne podawanie ze znanymi substratami, induktorami lub inhibitorami CYP450, ani poszczególne leki, w tym acetaminofen, aztreonam, fentanyl, metronidazol, furosemid, inhibitory pompy protonowej (omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lanzoprazol), midazolam i symwastatyna.
Mikrobiologia
Mechanizm działania
Dalbavancin, półsyntetyczny lipoglikopeptyd, zakłóca syntezę ściany komórkowej poprzez wiązanie się z D-alanylo-D-alaninowym terminusem pentapeptydu macierzystego w powstającym peptydoglikanie ściany komórkowej, zapobiegając w ten sposób sieciowaniu. Dalbawankina jest bakteriobójcza in vitro wobec Staphylococcus aureus i Streptococcus pyogenes w stężeniach podobnych do tych, które utrzymują się przez cały okres leczenia u ludzi leczonych zgodnie z zalecanym schematem dawkowania.
Mechanizm powstawania oporności
Nie zaobserwowano rozwoju izolatów bakteryjnych opornych na dalbawankinę, ani w badaniach in vitro, ani w badaniach z zastosowaniem seryjnego podawania, ani w doświadczeniach z zakażeniami u zwierząt.
Interakcje z innymi środkami przeciwbakteryjnymi
Podczas badań in vitro dalbawancyna wykazywała synergistyczne interakcje z oksacyliną i nie wykazywała antagonistycznych lub synergistycznych interakcji z żadnym z następujących środków przeciwbakteryjnych różnych klas: gentamycyna, wankomycyna, lewofloksacyna, klindamycyna, chinuprystyna/dalfoprystyna, linezolid, aztreonam, ryfampina lub daptomycyna. Znaczenie kliniczne tych wyników in vitro jest nieznane.
Dalbavancin wykazano aktywność wobec następujących mikroorganizmów, zarówno in vitro, jak i w zakażeniach klinicznych.
Bakterie Gram-dodatnie
Staphylococcus aureus (w tym izolaty oporne na metycylinę)
Streptococcus pyogenes
Streptococcus agalactiae
Streptococcus dysgalactiae
Grupa Streptococcus anginosus (w tym S. anginosus, S. intermedius, S. constellatus)
Enterococcus faecalis (tylko izolaty wrażliwe na wankomycynę)
Dostępne są następujące dane in vitro, ale ich znaczenie kliniczne jest nieznane. Ponadto, co najmniej 90% organizmów z poniższych bakterii wykazuje minimalne stężenie hamujące (MIC) in vitro mniejsze lub równe punktowi przełamania wrażliwości na dalbawancynę wynoszącemu 0,25 mcg/mL. Jednakże bezpieczeństwo i skuteczność dalbawancyny w leczeniu klinicznych zakażeń wywołanych przez te bakterie nie zostały ustalone w odpowiednich, dobrze kontrolowanych badaniach klinicznych.
Bakterie Gram-dodatnie
Enterococcus faecium (tylko izolaty wrażliwe na wankomycynę)
Metody badania wrażliwości
Gdy są dostępne, kliniczne laboratoria mikrobiologiczne powinny dostarczać lekarzowi wyniki testów wrażliwości in vitro na leki przeciwdrobnoustrojowe stosowane w szpitalach rezydentów w postaci okresowych raportów opisujących profil wrażliwości patogenów szpitalnych i nabytych we wspólnocie. Raporty te powinny pomóc lekarzowi w wyborze leku przeciwbakteryjnego do leczenia.
Techniki rozcieńczeń
Metody ilościowe są stosowane do określania minimalnych stężeń hamujących (MIC). Te MIC zapewniają szacunkową ocenę wrażliwości bakterii na związki przeciwdrobnoustrojowe. W przypadku określania MICdalbawancyny, do świeżo przygotowanych lub zamrożonych płytek mikrotitracyjnych należy dodać polisorbat-80 (P-80) w końcowym stężeniu 0,002%. Wartości MIC należy interpretować zgodnie z kryteriami podanymi w tabeli 5.
Techniki dyfuzyjne
Krążki do badania wrażliwości na dyfuzję dalbawancyny nie są dostępne. Dyfuzja krążkowa nie jest wiarygodną metodą określania aktywności in vitro dalbawancyny.
Tabela 5:
Raport „Wrażliwy” wskazuje, że środek antybakteryjny prawdopodobnie hamuje wzrost patogenu, jeżeli związek antybakteryjny osiągnie stężenie w miejscu zakażenia niezbędne do zahamowania wzrostu patogenu.
Kontrola jakości
Standaryzowane procedury badania wrażliwości wymagają stosowania kontroli laboratoryjnych w celu monitorowania i zapewnienia dokładności i precyzji dostaw i odczynników stosowanych w oznaczeniu oraz technik osób wykonujących badanie.1, 2 Standardowa dalbawancina w proszku powinna zapewniać następujący zakres wartości MIC, odnotowany w Tabeli 6.
Tabela 6: Acceptable MIC Quality Control Ranges forDalbavancin
| Quality Control Strain | MIC Range (μg/mL) |
| Staphylococcus aureus ATCC ®29213 | 0.03-0.12 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC ®49619a | 0,008-0,03 |
| Enterococcus faecalis ATCC ®29212 | 0,03-0.12 |
| ATCC® = American Type Culture Collection a Ten organizm może być używany do walidacji wyników testów wrażliwości podczas badania gatunków Streptococcus innych niż S. pneumoniae. |
|
Animal Toxicology And/Or Pharmacology
Zwiększenie stężenia w surowicy enzymów wątrobowych (ALT, AST), związane z mikroskopowymi zmianami w wątrobie, odnotowano w badaniach toksykologicznych na szczurach i psach, w których dalbawancyna była podawana codziennie przez 28 do 90 dni. Martwica wątrobowokomórkowa była obserwowana u psów, którym podawano dawkę ≥10 mg/kg/dobę przez okres dłuższy niż 2 miesiące, tj. w przybliżeniu 5 do 7 razy większą niż oczekiwana dawka u ludzi w zależności od narażenia. Wakuolizację histiocytarną i martwicę wątroby obserwowano u szczurów, którym podawano codziennie dawki odpowiednio 40 i 80 mg/kg/dobę przez 4 tygodnie (odpowiednio około 3 i 6 razy większe od spodziewanej dawki u ludzi na podstawie narażenia). Ponadto, toksyczność nerek charakteryzująca się zwiększeniem stężenia BUN i kreatyniny w surowicy oraz mikroskopowymi zmianami w nerkach została zaobserwowana u szczurów i psów przy dawkach 5 do 7 razy większych niż spodziewana dawka u ludzi na podstawie narażenia. Związek między tymi wynikami badań toksykologicznych na zwierzętach po 28 i 90 kolejnych dniach dawkowania a wskazanym dawkowaniem klinicznym w postaci 2 dawek podawanych w odstępie 7 dni jest niejasny.
Badania kliniczne
Ostre bakteryjne zakażenia skóry i struktur skóry
DALVANCE w schemacie dwudawkowym (1000 mg dzień 1; 500 mg dzień 8)
Dorośli pacjenci z ABSSSI zostali włączeni do dwóch badań klinicznych fazy 3, randomizowanych, prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby, z podwójną próbą, o podobnej konstrukcji (badanie 1 i badanie 2). Populacja Intent-to-Treat (ITT) obejmowała 1 312 pacjentów z randomizacją. Pacjenci byli leczeni przez dwa tygodnie albo dwudawkowym schematem dożylnego podawania preparatu DALVANCE (1000 mg, a tydzień później 500 mg) albo dożylną wankomycyną (1000 mg lub 15 mg/kg co 12 godzin, z możliwością przejścia na doustny linezolid po 3 dniach). Pacjenci leczeni produktem DALVANCE z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min otrzymywali 750 mg, a tydzień później 375 mg. Około 5% pacjentów otrzymało również określony w protokole empiryczny kurs leczenia aztreonamem podawanym dożylnie w celu pokrycia patogenów Gram-ujemnych.
Szczególne zakażenia w tych badaniach obejmowały zapalenie tkanki łącznej (około 50% pacjentów we wszystkich grupach leczenia), duży ropień (około 30%) i zakażenie rany (około 20%). Średni obszar zmiany na początku badania wynosił 341 cm². Oprócz miejscowych oznak i objawów zakażenia, pacjenci musieli również mieć przynajmniej jedną ogólnoustrojową oznakę choroby na poziomie początkowym, zdefiniowaną jako temperatura 38°C lub wyższa (około 85% pacjentów), liczba białych krwinek większa niż 12 000 komórek/mm³ (około 40%) lub 10% lub więcej form pasm w różnicowaniu białych krwinek (około 23%). W obu badaniach 59% pacjentów pochodziło z Europy Wschodniej, a 36% pacjentów z Ameryki Północnej. Około 89% pacjentów było rasy kaukaskiej, a 58% stanowili mężczyźni. Średni wiek wynosił 50 lat, a średni wskaźnik masy ciała 29,1 kg/m².
Pierwszorzędowym punktem końcowym tych dwóch badań ABSSSI był wskaźnik odpowiedzi klinicznej, gdzie pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź, byli definiowani jako pacjenci, u których nie nastąpił wzrost od linii podstawowej w obszarze zmian 48 do 72 godzin po rozpoczęciu terapii, a temperatura utrzymywała się na poziomie lub poniżej 37,6° C przy powtórnym pomiarze. Tabela 7 podsumowuje ogólne wskaźniki odpowiedzi klinicznej w tych dwóch badaniach ABSSSI z wykorzystaniem wstępnie określonego pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności w populacji ITT.
Tabela 7: Wskaźniki odpowiedzi klinicznej w badaniach ABSSSI w 48-72 godzinie po rozpoczęciu terapii1,2
Kluczowy drugorzędowy punkt końcowy w tych dwóch badaniach ABSSSI oceniał odsetek pacjentów ITT, u których uzyskano 20% lub większą redukcję powierzchni zmiany w stosunku do linii podstawowej w 48-72 godzinie po rozpoczęciu terapii. Tabela 8 podsumowuje wyniki dla tego punktu końcowego w tych dwóch badaniach ABSSSI.
Tabela 8: Pacjenci w badaniach ABSSSI z redukcją obszaru zmian o 20% lub większą w 48-72 godzin po rozpoczęciu terapii1,2
Inny drugorzędowy punkt końcowy w tych dwóch badaniach ABSSSI to wskaźnik sukcesu klinicznego oceniany podczas wizyty kontrolnej odbywającej się między 26 a 30 dniem. Sukces kliniczny na tej wizycie został zdefiniowany jako zmniejszenie rozmiaru blizny (zarówno pomiar długości, jak i szerokości), temperatura 37,6° C lub niższa oraz spełnienie wstępnie określonych kryteriów dotyczących objawów miejscowych: ropna wydzielina i drenaż nieobecne lub łagodne i poprawione w stosunku do linii podstawowej, ciepło/ciepło &nieobecne wahania, obrzęk/stwardnienie & tkliwość przy palpacji nieobecna lub łagodna.
Tabela 9 podsumowuje wskaźniki sukcesu klinicznego przy wizycie kontrolnej dla ITT i klinicznie ocenianej populacji w tych dwóch badaniach ABSSSI. Należy zauważyć, że nie ma wystarczających danych historycznych, aby ustalić wielkość efektu działania leku dla leków przeciwbakteryjnych w porównaniu z placebo podczas wizyt kontrolnych. Dlatego porównanie DALVANCE z wankomycyną/linezolidem na podstawie wskaźników powodzenia klinicznego podczas tych wizyt nie może być wykorzystane do stwierdzenia braku przewagi konkurencyjnej.
Tabela 9: Wskaźniki powodzenia klinicznego w badaniach ABSSSI podczas wizyt kontrolnych (dzień 26 do 30)1,2
Tabela 10 przedstawia wyniki u pacjentów z rozpoznanym patogenem bazowym, wykorzystując połączone dane z badań 1 i 2 w populacji mikrobiologicznej (microITT). Wyniki przedstawione w tabeli to wskaźniki odpowiedzi klinicznej w 48 do 72 godzin i wskaźniki powodzenia klinicznego w obserwacji (dzień 26 do 30), jak określono powyżej.
Tabela 10: Wyniki według patogenu wyjściowego (badanie 1, 2;MicroITT) 1
DALVANCE 1500 mg w pojedynczej dawce
Dorośli pacjenci z ABSSSI zostali włączeni do badania klinicznego fazy 3, prowadzonego metodą podwójnie ślepej próby. Populacja ITT obejmowała 698 pacjentów, którzy zostali przydzieleni do leczenia produktem DALVANCE w pojedynczej dawce 1500 mg lub w dwóch dawkach 1000 mg, a następnie po tygodniu 500 mg (próba 3).U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 mL/min dostosowano dawkę (punkt 2.2). Około 5% pacjentów otrzymało również określony w protokole empiryczny kurs leczenia aztreonamem podawanym dożylnie w celu pokrycia patogenów Gram-ujemnych. Specyficzne infekcje i inne cechy pacjentów w tym badaniu były podobne do tych opisanych powyżej dla poprzednich badań ABSSSI.
Pierwszorzędowym punktem końcowym w tym badaniu ABSSSI był wskaźnik odpowiedzi klinicznej, gdzie pacjenci, u których wystąpiła odpowiedź, zostali zdefiniowani jako pacjenci, u których nastąpiło co najmniej 20% zmniejszenie powierzchni zmiany w stosunku do wartości wyjściowej w czasie od 48 do 72 godzin po randomizacji, bez otrzymania ratunkowej terapii przeciwbakteryjnej. Drugorzędowym punktem końcowym był wskaźnik powodzenia klinicznego podczas wizyty kontrolnej odbywającej się między 26 a 30 dniem, przy czym powodzenie kliniczne definiowano jako zmniejszenie wielkości zmiany o co najmniej 90% w stosunku do wartości wyjściowej, temperaturę 37,6° C lub niższą oraz spełnienie wcześniej określonych kryteriów dotyczących objawów miejscowych: ropna wydzielina i drenaż nieobecne lub łagodne i poprawa w stosunku do wartości wyjściowej (w przypadku pacjentów z zakażeniem rany), ciepło/ciepło i wahania nieobecne, obrzęk/stwardnienie i tkliwość w górnej części ciała nieobecne lub łagodne. Tabela 11 podsumowuje wyniki dla tych dwóch punktów końcowych w populacji ITT. Należy zauważyć, że nie ma wystarczających danych historycznych, aby ustalić wielkość efektu działania leku dla leków przeciwbakteryjnych w porównaniu z placebo podczas wizyty kontrolnej. Dlatego porównania między grupami leczenia oparte na wskaźnikach sukcesu klinicznego na tej wizycie nie mogą być wykorzystane do ustalenianon-inferiority.
Tabela 11: Wyniki skuteczności pierwotnej i wtórnej u pacjentów zABSSSI (badanie 3) 1,2
Tabela 12 przedstawia wyniki u pacjentów z rozpoznanym patogenem bazowym z badania 3 w mikrobiologicznej populacji ITT (microITT). Wyniki przedstawione w tabeli to wskaźniki odpowiedzi klinicznej w ciągu 48 do 72 godzin i wskaźniki powodzenia klinicznego w obserwacji (dzień 26 do 30), jak zdefiniowano powyżej.
Tabela 12: Wyniki według patogenu linii podstawowej (badanie 3; MicroITT)
W badaniach 1, 2 i 3 u wszystkich pacjentów wykonano posiewy krwi na poziomie linii podstawowej. Łącznie 40 pacjentów z ABSSSI, którzy otrzymywali DALVANCE, miało bakteriemię na linii wyjściowej spowodowaną przez jedną lub więcej z następujących bakterii: 26 S.aureus (21 MSSA i 5 MRSA), 6 S. agalactiae, 7 S. pyogenes, 2 S. anginosus group,i 1 E. faecalis. U pacjentów, którzy otrzymali DALVANCE, 34/40 (85%) uzyskało odpowiedź kliniczną w ciągu 48-72 godzin, a 32/40 (80%) odniosło sukces kliniczny w dniu 26-30.
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI). Methods for Dilution Antibiotic Susceptibility Tests for Bacteria That Growth Aerobically; Approved Standard-Tenth Edition. Dokument CLSI M07-A10. Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne,Pennsylvania 19087, USA, 2015.
2. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Twenty-Fifth Informational Supplement. Dokument CLSI M100-S25 Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite 2500, Wayne, Pennsylvania 19087, USA, 2015.
.