Od 1993 do 1995 roku Shapiro służył jako profesjonalny członek personelu w Komitecie Spraw Zagranicznych Izby pod kierownictwem przewodniczącego Lee H. Hamiltona. Od 1995 do 1999 roku był asystentem legislacyjnym i starszym doradcą ds. polityki zagranicznej senator Dianne Feinstein. W latach 1999-2001 zasiadał w Radzie Bezpieczeństwa Narodowego przy prezydencie Billu Clintonie, jako dyrektor ds. legislacyjnych oraz jako łącznik Kongresu z doradcą ds. bezpieczeństwa narodowego Sandy Bergerem. W latach 2001-2007 był najpierw doradcą legislacyjnym, a następnie zastępcą szefa sztabu (głównie w sprawach polityki zagranicznej) senatora Billa Nelsona. Od 2007 do 2008 roku był wiceprezesem waszyngtońskiej firmy lobbingowej Timmons & Company.
Shapiro od 2007 roku służył jako doradca ówczesnego senatora Baracka Obamy w sprawach Bliskiego Wschodu i społeczności żydowskiej, pomagając również jako strateg i fundraiser. Towarzyszył Obamie w jego podróży do Izraela w lipcu 2008 roku; w sierpniu 2008 roku Obama mianował go starszym doradcą ds. polityki i koordynatorem ds. kontaktów z Żydami w swojej kampanii prezydenckiej w 2008 roku.
U.S. Ambasador w Izraelu Shapiro, w Rezydencji Ambasadora, z izraelskim duetem hip-hopowym Strong Black Coffee (4 lipca 2015)
W styczniu 2009 roku Shapiro został mianowany starszym dyrektorem ds. Bliskiego Wschodu i Afryki Północnej w Radzie Bezpieczeństwa Narodowego USA. Koncentrując się na Izraelu, uczestniczył w każdym spotkaniu związanym z Izraelem i spotykał się z każdym wysokim rangą izraelskim dyplomatą i wojskowym, który odwiedzał Waszyngton. Shapiro często towarzyszył specjalnemu wysłannikowi USA ds. pokoju na Bliskim Wschodzie George’owi J. Mitchellowi w jego podróżach do regionu i odgrywał główną rolę w rozmowach dotyczących procesu pokojowego na Bliskim Wschodzie i wzmocnienia współpracy wojskowej między USA i Izraelem. Utrzymywał bliskie relacje z Benyaminem Netanjahu, mimo napięć między izraelskim premierem a prezydentem Obamą. W czerwcu 2011 roku został mianowany ambasadorem w Izraelu. Shapiro wziął urlop od prezydenta Izraela, Reuvena Rivlina, 17 stycznia 2017 roku, przed odbyciem ostatniego spotkania z Netanyahu dwa dni później, które jedna z gazet opisała jako „zwięzłe pożegnanie.”
Po zakończeniu służby jako ambasador w Izraelu, Shapiro został Distinguished Visiting Fellow w Instytucie Studiów Bezpieczeństwa Narodowego na Uniwersytecie w Tel Awiwie. Shapiro jest obecnie dyrektorem w WestExec Advisors.