FARMAKOLOGIA KLINICZNA
Farmakokinetyka
Wchłanianie demeklocykliny jest wolniejsze niż tetracykliny. Czas do osiągnięcia stężenia szczytowego wynosi około 4 godzin. Po podaniu doustnym 150 mg demeklocykliny w tabletkach, średnie stężenie w ciągu 1 godziny i 3 godzin wynosi odpowiednio 0,46 i 1,22 μg/ml (n=6).Okres półtrwania w surowicy wynosi od 10 do 16 godzin. Gdy chlorowodorek demeklocykliny jest podawany jednocześnie z niektórymi produktami mlecznymi lub środkami zobojętniającymi kwas żołądkowy zawierającymi glin, wapń lub magnez, stopień wchłaniania jest zmniejszony o ponad 50%. Chlorowodorek demeklocykliny dobrze przenika do różnych płynów ustrojowych i tkanek. Procentowy udział chlorowodorku demeklocykliny związanego z białkami osocza wynosi około 40% przy zastosowaniu metody równowagi dializy i 90% przy zastosowaniu metody ultrafiltracji. Chlorowodorek demeklocykliny, podobnie jak inne tetracykliny, koncentruje się w wątrobie i jest wydalany do żółci, gdzie występuje w znacznie większym stężeniu niż we krwi. Szybkość klirensu nerkowego chlorowodorku demeklocykliny (35 mL/min/1,73 m²) jest mniejsza niż połowa klirensu tetracykliny. Po podaniu pojedynczej dawki 150 mg chlorowodorku demeklocykliny u zwykłych ochotników, 44% (n=8) zostało wydalone z moczem, a 13% i 46%, odpowiednio, zostało wydalone z kałem u dwóch pacjentów w ciągu 96 godzin jako aktywny lek.
Mikrobiologia
Mechanizm działania
Tetracykliny są przede wszystkim bakteriostatyczne i uważa się, że wywierają swoje działanie przeciwbakteryjne poprzez hamowanie syntezy białek. Tetracykliny, w tym demeklocyklina, mają podobne spektrum działania przeciwbakteryjnego wobec szerokiej gamy organizmów gram-ujemnych i gram-dodatnich.
Mechanizm(y) powstawania oporności
Oporność na tetracykliny może być spowodowana odpływem, zmianą w miejscu docelowym tetracykliny, inaktywacją enzymatyczną i zmniejszoną przepuszczalnością bakterii dla tetracykliny lub kombinacją tych mechanizmów.
Oporność krzyżowa
Oporność krzyżowa występuje pomiędzy antybiotykami z rodziny tetracyklin.
Demeklocyklina wykazuje aktywność wobec większości izolatów następujących bakterii, in vitro i (lub) w zakażeniach klinicznych, jak opisano w punkcie WSKAZANIA I STOSOWANIE.
Bakterie gram-dodatnie
Bacillus anthracis
Listeria monocytogenes
Staphylococcus aureus
Streptococcus pneumoniae
Bakterie gram-bakterie ujemne
Bartonella bacilliformis
Brucella species
Calymmatobacterium granulomatis
Campylobacter fetus
Francisella tularensis
Haemophilus ducreyi
Haemophilus influenzae
Neisseria gonorrhoeae
Vibrio cholerae
Yersinia pestis
Ponieważ izolaty następujących grup bakterii Gram-wykazały, że są oporne na tetracykliny, hodowla i badanie wrażliwości są szczególnie zalecane:
Acinetobacter species
Enterobacter aerogenes
Escherichia coli
Klebsiella species
Shigella species
Inne mikroorganizmy
Actinomyces israelii
Borrelia recurrentis
Chlamydia psittaci
Chlamydia trachomatis
Clostridium species
Entamoeba species
Fusobacterium fusiforme
Mycoplasma pneumoniae
Propionibacterium acnes
Rickettsiae
Treponema pallidum subspecies pallidum
Treponema pallidum subspecies pertenue
Ureaplasma urealyticum
Metody badania wrażliwości
Gdy są dostępne, kliniczne laboratorium mikrobiologiczne powinno dostarczać lekarzowi wyniki testów wrażliwości in vitro na leki przeciwdrobnoustrojowe stosowane w szpitalach będących rezydentami w postaci okresowych raportów opisujących profil wrażliwości patogenów szpitalnych i nabytych we wspólnocie. Raporty te powinny pomóc lekarzowi w wyborze leku przeciwbakteryjnego do leczenia.
Techniki rozcieńczeń
Metody kwantytatywne są stosowane do określania minimalnych stężeń hamujących (MIC) środków przeciwdrobnoustrojowych. Te MIC zapewniają szacunkową ocenę wrażliwości bakterii na związki przeciwdrobnoustrojowe. MIC powinny być określane przy użyciu standaryzowanej metody badawczej (bulion i/lub agar)1,2,3.Wartości MIC powinny być interpretowane zgodnie z kryteriami podanymi w tabeli 1.
Techniki dyfuzyjne
Metody ilościowe, które wymagają pomiaru średnic stref mogą również zapewnić odtwarzalne oszacowanie wrażliwości bakterii na związki przeciwdrobnoustrojowe. Wielkość strefy zapewnia oszacowanie wrażliwości bakterii na związki przeciwdrobnoustrojowe. Wielkość strefy powinna być określona przy użyciu standaryzowanej metody badawczej.2,4 Procedura ta wykorzystuje krążki papierowe impregnowane 30 mcg tetracykliny do badania wrażliwości mikroorganizmów na tetracyklinę. Kryteria interpretacji dyfuzji krążkowej są podane w tabeli 1.
Tabela 1: Kryteria interpretacji testu wrażliwości dla tetracykliny
| Patogen | Minimalne stężenie hamujące (mcg/mL) | Krążek Dyfuzja (średnice stref w mm) | ||||
| S | I | R | S | I | R | |
| Enterobacteriaceae, Acinetobacter spp. | ≤ 4 | 8 | > 16 | ≥ 15 | 12 -14 | < 11 |
| Haemophilus influenzae | < 2 | 4 | > 8 | > 29 | 26-.28 | < 25 |
| Neisseria gonorrhoeae | < 0.25 | 0.5-1 | > 2 | > 38 | 31-37 | < 30 |
| Staphylococcus aureus | ≤ 4 | 8 | ≥ 16 | ≥ 19 | 15-18 | ≤ 14 |
| S. pneumoniae (izolaty bez zapalenia opon mózgowych) | ≤ 1 | 2 | ≥ 4 | ≥ 28 | 25-27 | ≤ 24 |
| Bacillus anthracis | < 1 | -.- | — | — | — | — |
| Franciscella tularensis | < 4 | -.- | — | — | — | — |
Raport Susceptible wskazuje, że środek przeciwdrobnoustrojowy prawdopodobnie zahamuje wzrost patogenu, jeśli związek przeciwdrobnoustrojowy osiągnie stężenie w miejscu zakażenia niezbędne do zahamowania wzrostu patogenu. Raport pośredni wskazuje, że wyniki powinny być uznane za niejednoznaczne, a jeśli drobnoustrój nie jest w pełni wrażliwy na alternatywne, klinicznie wykonalne leki, badanie powinno zostać powtórzone. Kategoria ta wskazuje na możliwość klinicznego zastosowania w miejscach ciała, w których produkt leczniczy jest fizjologicznie skoncentrowany lub w sytuacjach, w których może zostać zastosowana wysoka dawka produktu leczniczego. Kategoria ta zapewnia również strefę buforową, która zapobiega sytuacji, w której małe, niekontrolowane czynniki techniczne powodują duże rozbieżności w interpretacji. Raport o oporności wskazuje, że środek przeciwdrobnoustrojowy prawdopodobnie nie zahamuje wzrostu patogenu, jeśli związek przeciwdrobnoustrojowy osiągnie stężenie zwykle osiągalne w miejscu zakażenia; należy wybrać inną terapię.
Kontrola jakości
Standaryzowane procedury badania wrażliwości wymagają stosowania kontroli laboratoryjnych w celu monitorowania i zapewnienia dokładności i precyzji materiałów i odczynników stosowanych w badaniu oraz technik osób wykonujących badanie.1,2,3,4 Standardowa tetracyklina w proszku powinna zapewniać następujący zakres wartości MIC podanych w tabeli 2. W przypadku techniki dyfuzyjnej z użyciem krążka z 30 mcg tetracykliny należy osiągnąć kryteria podane w tabeli 2.
Tabela 2: Acceptable Quality Control Ranges forTetracycline
| QC Strain | Minimum Inhibitory Concentrations (mcg/mL) | Disk Diffusion (zone diameters in mm) |
| Escherichia coli ATCC* 25922 | 0.5 do 2 | 18 -25 |
| Staphylococcus aureus ATCC 29213 | 0.12 do 1 | —- |
| Staphylococcus aureus ATCC 25923 | —- | 24-.30 |
| Haemophilus influenzae ATCC 49247 | 4 do 32 | 14 -22 |
| Neisseria gonorrhoeae ATCC 49226 | 0.25 – 1 | 30 – 42 |
| Streptococcus pneumoniae ATCC 49619 | 0,06 – 0.5 | 27 – 31 |
| *ATCC = American Type Culture Collection | ||
Animal Pharmacology And Animal Toxicology
Hyperpigmentacja tarczycy była wywoływana przez przedstawicieli klasy tetracyklin u następujących gatunków: u szczurów przezoksytetracyklinę, doksycyklinę, tetracyklinę PO4 i metacyklinę; u świnek morskich przez doksycyklinę, minocyklinę, tetracyklinę PO4 i metacyklinę; u psów przez doksycyklinę i minocyklinę; u małp przez minocyklinę.
Minocyklina, tetracyklina PO4, metacyklina, doksycyklina, tetracyklina baza oksytetracykliny HCl, i tetracyklina HCl, były goitrogenicin szczurów karmionych dietą o niskiej zawartości jodu. Efektowi woleitrogennemu towarzyszył wysoki wychwyt jodu promieniotwórczego. Podawanie minocykliny również spowodowało powstanie dużego wola z wysokim wychwytem radioaktywnego jodu u szczurów karmionych dietą o stosunkowo wysokiej zawartości jodu.
Traktowanie różnych gatunków zwierząt tą klasą leków spowodowało również indukcję hiperplazji tarczycy u: szczurów i psów (minocyklina), u kurcząt (chlorotetracyklina) oraz u szczurów i myszy (oksytetracyklina). Obserwowano przerost kory nadnerczy u kóz i szczurów leczonych oksytetracykliną.
1. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI.) Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Growth Aerobically. Zatwierdzony standard – 9. wydanie. Dokument CLSI M7-A9, 950 West Valley Rd. Suite 2500,.Wayne, PA 19087, 2012.
2. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing. 22nd Informational Supplement. Dokument CLSI M100-S22. Wayne, PA, 2012.
.
3. CLSI. Methods or Antimicrobial Dilution and Disk Susceptibility Testing of Infrequently Isolated or Fastidious Bacteria: Approved Guideline – 2nd Edition. Dokument CLSI M45-A2. CLSI, Wayne, PA, 2011.
4. CLSI. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests. Approved Standard – 11th Edition. Dokument CLSI M2-A11. Wayne, PA, 2012.